生物制药工业发展历史

1. 生物制药行业的未来十年的发展情况

基因工程药物（蛋白类药物）、人源化治疗性单克隆抗体药物、现代中药以及基因治疗技术，将成为未来10年国际生物医药研究开发领域的热点。这是25日在上海举行的21世纪医药国际学术大会暨2004上海国际生物技术与医药研讨会上透露的信息。

中国科学院副院长陈竺院士、上海市现代生物与医药产业办公室主任李逸平博士、美国耶鲁大学郑永齐教授等认为，虽然化学合成药物在今后很长一段时间内仍然是疾病治疗的主导产品，但随着生命科学技术的迅速发展，基因工程药物、抗体药物、现代中药以及基因治疗技术，必定是生物医药领域开发的热点。这是药物开发必须达到稳定、有效、安全、可控目标的需要，是提高人类生命质量的需要。

专家分析说，基因工程药物和抗体药物具有毒副作用小、靶点明确、针对性强、疗效好的特点。现代中药含有多种有效成分，可以对付多个治疗性药物作用靶点，一般情况下，毒副作用也较小。基因治疗技术可以解决一般药物难以解决的问题，通过基因的修复、替换或干预，可以突破许多重要疾病的治疗难关。

耶鲁大学教授郑永齐说，人类基因图谱的完成，为生物制药技术的发展，尤其是基因治疗技术开发打下了良好的基础。郑永齐介绍，耶鲁大学用中国一张1800年前的中药处方研究中药的价值，启用现代生物技术分析这张中药处方的成份，治疗机理，目前取得了初步效果。用这张处方制成的药剂和其他化学药物合用治疗肠癌，收到了药效提高、副作用减少的疗效。这表明现代中药走向世界很有希望。

专家介绍说，目前国际上天然药物年销售额达到160亿美元，还在以每年10％的速度增长，各国都看好天然药物，正在争夺天然药物市场。这为中药现代化、国际化提供了契机。

2. 中国制药工业的发展情况

中国制药工业发展历程

中国医药产业的发展主要由13亿人口疾病治疗、保健康复、生育等必须的医药消费所带动。自改革开放以来，中国医药业产值年均增长率在16.6%左右，“八五”期间发展速度最快，年平均增长率为22%，九五期间仍保持年平均增长率17%的发展速度。医药产业规模在2001年总值为2770亿元人民币，占大陆GDP的2.9%；2002年医药工业总值为3300亿元人民币，占GDP的3.2%左右，增幅达18.8%，高于全球医药产业年平均增长率13%。
目前中国医药行业面临的挑战

加入WTO以后，医药行业既面临着发展的机遇，也面临着严峻的挑战。从长远看，有利于中国医药管理体制与国际接轨，有利于医药新产品的研究与开发及知识产权保护，有利于获得中国医药发展所需的国际资源，有利于中国具有比较优势的化学原料药、中药、常规医疗器械产品进一步扩大国际市场份额，也有利于中国医药企业转换经营机制与体制创新，总之，有利于提高医药行业的整体素质和国际竞争力。从近期看，医药行业面临的挑战有三个方面：一是关税的降低，二是药品知识产权保护，三是开放药品批发、零售服务。
中国医药产业发展趋势

◆医药产业将保持持续稳定的增长

◆强制实施GMP认证，产业格局出现巨大变化

◆生物制药潜力巨大

◆国际市场中药发展前景广阔

◆中国化学原料药的国际竞争优势明显

◆连锁药店竞争“白热化”，药品价格仍将不断下降

◆鼓励创新，加强知识产权保护

◆非处方药品将进入快速发展阶段

正在兴建的医药项目

◆强强合作：打造全球最大的麻黄碱生产基地

2003年3月，赤峰制药集团与上海实业联合集团达成合作协议，上海实业联合集团投资7018万元，用于赤峰制药集团子公司艾克公司和蒙欣公司化学合成麻黄碱及相关产品技术开发和制剂产品生产。

上海实业联合集团系上海证券交易所的上市公司，拥有净资产超过14.4亿元，总资产超过20亿元。形成了生物医药、商务网络和传统制造业三大产业板块并存的产业结构，以生物医药产业为主导产业。同时，艾克公司可以充分利用自身优势加快发展，力争在“十五”期末，将公司发展为全球最大的麻黄碱原料药及其系列制剂产品的生产基地。

3. 生物工程的发展历史是怎样的

（1）创建发酵原理：微生物学奠基人巴斯德在1857年提出的“在化学上不同的发酵是由生理上不同的生物所引起的”重要论断，为发酵技术的发展提供了坚实的理论基础；

（2）发明纯种培养技术：1881年，德国细菌学家科赫发明了营养明胶上划线以分离细菌纯种的方法，后在助手夫人的建议下改用更实用的琼脂来取代明胶，有力地推动了纯种分离技术的发展；1882年，丹麦的汉逊纯化了酵母菌，并把它广泛应用于酿酒行业上；

（3）发现酶及其催化功能：1897年，德国化学家布赫纳用磨碎酵母菌的细胞汁对葡萄糖进行酒精发酵获得成功，并由此开创了微生物生物化学和酶学研究的新纪元。

（4）建立深层通气培养技术：1942年，由于第二次世界大战中救护伤员的迫切需要，推动了青霉素深层液体发酵技术的发展，并导致在发酵工程中建立具有革命性和普遍意义的生物反应器技术；

（5）体外基因重组技术的问世：1973年，美国斯坦福大学医学院的科恩等人和旧金山大学医学院的博耶等人将大肠杆菌中两种不同特性的质粒片段用内切酶和连接酶进行剪切和拼接，获得了第一个重组质粒，然后通过转化技术将它引入大肠杆菌细胞中进行复制，并发现它能表达原先两个亲本质粒的遗传信息，从而开创了遗传工程的新纪元；

（6）固定化酶和固定化细胞技术的出现：日本的千畑一郎等于1969年首先将固定化氨基酰化酶应用于DL氨基酸的拆分工作，1973年，他又进一步利用固定化细胞连续生产L天冬氨酸，开创了固定化酶和固定化细胞工业应用的新局面；

（7）细胞和原生质体融合技术的建立：1962年，日本的冈田善雄利用仙台病毒的促融作用，首次诱导了艾氏腹水瘤细胞的融合，1974年，高国楠利用OEG（聚乙二醇）完成了植物细胞原生质体融合的实验，1979年，生达利用操作简便、快速和无毒的电脉冲技术完成了植物细胞原生质体的融合，从此，这类新兴的细胞融合技术就在动、植物和各种微生物新种的培育过程中发挥着越来越重要的作用。

4. 中国制药行业的发展及其背景

不，生物制药最有前途。
像一些发达国家的生物制药所得利润已占GDP的5%。前景还是不错的。

5. 药物的发展史

l9世纪末，化学工业的兴起，化学治疗概念的建立， 为20世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础。例如早期的含锑、砷的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等。在此基础上发展用于治疗疟疾和寄生虫病的化学药物。 20世纪30年代中期发现百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺类药物。1940年青霉素疗效得到肯定,β内酰胺类抗生素得到飞速发展。化学治疗的范围日益扩大，已不根于细茵感染的疾病。随着1940年woods和FildeS抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径。例如根据抗代谢学说发现抗肿搐药·利尿药和抗疟药等。药物结构与生物活性关系的研究也随之开展，为创制新药和先导物提供了重要依据。30比~40年代发现的化学药物最多，此时期是药物化学发展史上的丰收时代。 进人50年代后，新药数量不及初阶段，药物在机体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明，导致联系生理、生化效应和针对病因寻找新药·改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找新药的方法。例如利用潜效(Latentiation)和前药(Prodrug)概念，设计能降低毒副作用和提高选择性的新化合物。1952年发现治疗精神分裂症的氯丙嗪后·精神神经疾病的治疗，取得突破性的进展。非甾体抗炎药是60年代中期以后研究的活跃领域，一系列抗炎新药先后上市。 60年代以后构效关系研究发展很快，已由定性转向定量方面。定量构效关系(QSAR)是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。QSAR常用方法有Hansch线性多元回归模型，Free-WilSon加合模型和Kier分子连接性等。所用的参数大多是由化合物二维结构测得，称为二维定量构效关系(2D-QSAR)。50~60年代是药物化学发展的重要时期70年代迄今，对药物潜在作用靶点进行深入研究，对其结构、功能逐步了解。另外，分子力学和量子化学与药学科学的渗透，X衍射、生物核磁共振、数据库、分子图形学的应用，为研究药物与生物大分子三维结构，药效构象以及二者作用模式，探索构效关系提供了理论依据和先进手段，现认为SD－QSAR与基于结构的设计方法相结合，将使药物设计更趋于合理化。 对受体的深入研究·尤其许多受体亚型的发现，促进了受体激动剂和秸抗剂的发展，寻找特异性地仅作用某一受体亚型的药物，可提高其选择性。如β和α肾上腺素受体及其亚型阻滞剂是治疗心血管疾病的常用药物;组胺H2受体阻滞剂能治疗胃及十二指肠溃疡。内源性脑啡酞类对阿片受体有激动作用，因而呈现镇痛活性，目前阿片受体有多种亚型(如δεγηκ等)为设计特异性镇痛药开拓了途径。 酶是高度特异性的蛋白质，生命活动许多是由酶催化的生化反应，故具有重要的生理生化活性。随着对酶的三维结构、活性部位的深入研究，以酶为记点进行的酶抑制剂研究，取得很大进展。例如通过干扰肾素(Renin)-血管紧张素(Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone)系统调节而达到降压效用的血管紧张汞转化酶(ACE)抑制剂，是7O年代中期发展起来的降压药。一系列的ACE抑制剂如卡托普利、依那普利·赖诺普利等已是治疗高血压、心力衰竭的重要药物。3羟基-3-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，对防治动脉粥样硬化、降血脂有较好的疗效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶·用于防治血栓形成。 离子通道类似于活化酶存在于机体的各种组织，参与调节多种生理功能。7O年代末发现的一系列钙拮抗剂(Calcium Antagonists)是重要的心脑血管药，其中二氢砒锭啶类研究较为深入·品种也较多，各具药理特点。近年发现的钾通通调控剂为寻找抗高血压、抗心纹痛和I类抗心律失常药开辟了新的途径。 细胞癌变认为是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的，因此可将癌基因作为记点，利用反义技术(antisense technology)抑制细胞增殖的方法，可设计新型抗癌药。 8O年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑。 寻找内源性活性物质是药物化学研究的内容之一，近年来发现许多活性多肽和细胞因子·如心钠素(ANF)是8O年代初从鼠心肌匀浆分离出的心房肽，具有很强的利尿、降压和调节心律的作用，内皮舒张因子(EDRF)NO是同时期证实由内皮细胞分泌具有舒张血管作用的物质，其化学本质后证实是一氧化氮(Ho)。它是调节心血管系统、神经系统和免疫系统功能的细胞信使分子，参与机体的多种生理作用，9O年代后，有关NO的研究已成国际的热点。NO供体和NO合酶抑制剂的研究正方兴未艾，将为心血管抗炎药等开拓新的领域。 生物技术(生物工程)是近2O年发展的高新技术，医药生物技术已成为新兴产业和经济生长点。9O年代初以来上市的新药中，生物技术产品占有较大的比例，并有迅速上升的趋势。通过生物技术改造传统制药产业可提高经济效益，利用转基因动物-乳腺生物反应器研制、生产药品，将是21世纪生物技术领域研究的热点之一。 近年来发展的组合化学技术，能合成数量众多的结相关的化合物，建立有序变化的多样性分子库，进行集约快构速筛选，这种大量合成和高通量筛选，无疑对发现先导化合物和提高新药研究水平都具有重要意义。 70-90年代，新理论、新技术、学科间交叉淮透形成的新兴学科，都促进了药物化学的发展，认为是药物化学承前启后，继往开来的关键时代。 人们认为20世纪中、后期药物化学的进展和大量新药上市，归纳为三方面主要原因:(l)生命科学，如结构生物学、分子生物学、分子遗传学、基因学和生物技术的进展，为发现新药提供理论依据和技术支撑(2)信息科学的突飞猛进，如生物信息学的建立，生物芯片的研制，各种信息效据库和信息技术的应用，可便捷地检索和搜寻所需安的文献资料，研究水平和效率大为提高;(3)制药企业为了争取国际市场，投入大且资金用于新药研究和开发(R&D)，新药品种不断增加，促进了医药工业快速发展。

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6. 生物医药的发展

2006年中国生物医药产业发展依然保持在15%左右稳定的增速，生物医药企业收入增长显著但利润增长明显放缓，竞争趋向于新技术与新领域。专家表示，对于国内的生物医药企业来说，具备创新能力、拓展融资渠道至关重要。
随着生物医药产品外包的逐渐兴起，生物医药市场开始茁壮成长。但生物医药属于典型的“高投入、高风险、高产出、长周期”行业，这些特点造就了生物医药企业的发展不平衡。由于生物技术产品开发耗资巨大、周期漫长，使融资渠道不畅的国内中小企业面临困境。
据了解，在美国资本市场中，中国生物医药企业除了以IPO形式上市之外，还出现了反向兼并、合资、外包等多种融资形式。“那些缺乏资金的生物医药中小企业，很有可能在产品未能实现盈利之前，就已经被市场淘汰了。”。
中国生物医药的原创性研究及资本市场远远落后于海外，这导致中国的生物医药产业陷入低水平重复生产和恶性竞争的局面。
对于中国生物医药企业来说，“创新”是企业发展的灵魂。专家指出，鼓励自主创新，着重实现具有中国自主知识产权产品的产业化，提高产业自主创新能力；重点解决影响产业发展的重大问题，加速发展中国具有技术基础和优势的产业领域，形成产业突破。
此外，建立良好的高科技投资市场、生物风险投资基金及独立的评估机构是生物医药产业最重要的资本基础。以企业为主导的资本流向，是中国生物医药产业发展的根本出路。以发展原创科技为企业核心竞争力的生物医药研发企业，更需要具有战略眼光的投资者及政府的支持，这是发展中国生物医药产业的最紧迫的问题。
中国的生物医药投资应形成以企业为主体的结构，资金的流向以企业为目标，吸引具有专业知识背景的管理者聚集大量不同专长的科学家，在某个专利技术的基础上向横向扩散发展。产业化成果是很多科学家集体智慧的结晶，而公司的领导者是需要具有知识资本的管理型人才。国家已经明确地提出了以企业为主体的创新型科技的发展思路，使资本朝正确的方向流动，但是需要时间进行转变。而民间资本还停留在原先的概念上，仍旧以大学的科学家为中心，试图以他们为招牌吸引更多的资金。
虽然生物医药产业尚未实现盈利，但资本仍在不断涌入寻找机会。对于许多风险投资基金来说，生物医药已经成为热门的投资领域，只有那些具备创新能力的企业才会被关注。

7. 生物制药的发展与前景怎样

随着生物制药行业竞争的不断加剧，大型生物制药企业间并购整合与资本运作日趋频繁，国内优秀的生物制药生产企业愈来愈重视对行业市场的研究，特别是对企业发展环境和客户需求趋势变化的深入研究。正因为如此，一大批国内优秀的生物制药品牌迅速崛起，逐渐成为生物制药行业中的翘楚！

20世纪90年代以来，我国生物制药行业取得了突发猛进的发展，企业对生物制药的投入以年均25%的速度递增。
2010年是生物制药行业的小丰收年，其投放总额达到452亿元，超过上年全年投放额的23.84%。2011年虽然物价上涨导致部分企业主营销压力增大，但2011年中国广告市场仍然保持稳定增长，增幅约在15%;而生物制药市场2011年的同比增长率也能达到13%到15%。
技术创新是现代企业生存和发展的基石，企业技术创新与研发费用的投入，是决定企业竞争力、提高企业经济效益的关键因素，对企业的成长有着举足轻重的作用。生物制药技术是近二十年兴起的，以基因重组、单克隆技术为代表的新一代制药技术。生物制药产业链可以分为研发、测试、销售三个阶段，生物药品的研发周期一般长达10年，而且通过率极低。但是，借助技术创新形成的进入壁垒，优秀生物制药企业能够打破大型药企的垄断势力，迅速崛起并在整个医药领域占有一席之地。
统计数据显示，2000年以来我国医药工业研发投入增长迅速，由2000年的13.59亿元增长至2010年的122.63亿元，年复合增长率达到24.61%；同时，在医药工业总产值中所占的比重总体呈上升趋势，2000-2005年医药工业研发投入比重不足1%，2009-2010年所占比重达1.2%以上。但与发达国家相比，还有很大的差距。比如，美国2007年医药工业研发投入占医药工业总产值的比重高达26.57%，英国2006年为23.02%，日本2006年为15.04%。
在工业总产值快速增长的同时，我国生物制药行业大中型企业研发投入也迅速增加。2000年我国生物制药行业大中型企业研发投入仅为1.66亿元，2010年达到13.28亿元，年复合增长率达到23.14%，说明我国生物制药行业已经进入研发投入高速增长状态，有利于行业创新能力的持续提高与竞争力的增强。

8. 制药工程的发展沿革

在正式出现制药工程专业这个名称以前，国内的高校依据自身的条件已经设置了与此相关的专业，譬如化学制药专业、中药学专业、抗菌素专业、精细化工专业、微生物制药专业等。这些专业有的是设置在医药科大学，有些设置在综合性大学，更多的是设置在理工科大学内。当然，由于主管院校性质的不同，这些专业的侧重点也是不同的。从专业面讲，新设的制药工程专业是一个宽口径的专业，它涉及化学制药、生物制药、中药制药等领域。
在1998年以前，国内曾经出现过与制药工程专业类似的专业，譬如抗菌素专业、微生物制药专业等，这些应该都与制药工程专业的产生有很大的渊源，原本已有的化学制药专业当然毫无例外地转为制药工程专业。一些医药类院校设置有微生物制药专业，从教育部的归类来看，该专业应该并入生物工程专业，事实上，一些院校还是选择了与此更相近的制药工程专业。1997年，合肥工业大学与安徽中医学院联合创办了五年制制药工程专业，实行在两个学校分别学习的制度。这是我国第一个制药工程专业。合肥工业大学作为制药工程专业的先驱者，为本专业的发展奠定了基础。在1998年颁布本科新专业目录的时候，也就是在制药工程专业出现于本科专业目录的同时，在化工类专业中的一个非常热门的专业——精细化工专业却从该目录中消失了。据统计，那时全国至少有174所高校设有精细化工专业，其中有不少精细化工专业都把化学药物的合成制备作为一个重要的内容。因此，尽管按照新的专业目录，精细化工专业应以化学工程与工艺专业的名义招生，但事实上还是有相当数量的精细化工专业看准了制药工程方向，改建成制药工程专业。
在设置制药工程专业的初期，能赶上这个节拍的高等院校并不多，主要是一些原来设有化学制药的工科类大学和原来设有药学类专业的理科类大学。随着人们对“药”这个特殊产品越来越重视，不少高校非常看好这个专业，通过转型或新建形成了制药工程专业。
截止到2015年，我国开设制药工程本科专业的学校从当初的1997年合肥工业大学与安徽中医学院合办的第一家，发展至今已有近280家，其中属国家级特色专业的有15家，国家级卓越工程师计划的有15家，通过国际等效工程教育认证的有5家。截至2015年6月，集三者于一身的只有华东理工大学和 合肥工业大学制药工程专业 。

9. 举例说明生物药工业的发展现状

“2013产业中国国际生物医药高端会议”日前在河北固安举行。行业专家坦陈，中国医药行业缺乏源头创新、生物医药科研成果的转化率偏低等五大原因是我国生物医药产业发展的主要瓶颈。

北京大学分子医学研究所所长肖瑞平在会上表示，生物经济正在以每五年翻一番的速度发展，这是世界平均经济增长率的10倍。生物经济时代的来临，使中国医药产业面临前所未有的机遇和挑战。

肖瑞平说，中国已成为世界第二大医药市场。首先，中国正面临着人口老龄化、高龄化的局面，加上生活方式改变，代谢综合征和心血管并发症呈增加趋势。疾病结构的变化，给生物制药行业带来挑战的同时也提供了巨大的市场。其二，中国有丰富的动物资源，特别是大动物、非人灵长类，这给行业提供了非常好的平台。在固安肽谷，北大将要建立世界一流的、最高标准的灵长类动物试验中心。

肖瑞平坦言，中国的生物医药产业并非一朝一夕就能赶上欧美发达国家。阻碍其发展的原因有五点：其一，中国制造缺乏源头创新。现在中国生产的药物，有97%是仿制药，附加值有限。全球通用的两千多个大的处方药，没有一个是中国原创的。“中国的生物制药人都有一个‘中国梦’，就是想制自己的药。”肖瑞平说。

其二，我国生物医药科研未能广泛合作。在发达国家生物医药科研是企业、研究院、高校等组成的一个高效率团体。而我国生物医药的研发主要靠企业自身，因此，不能实行资源共享和集约化规模，从而极易导致低水平重复研究和重复投资的浪费现象。

其三，我国生物医药科研成果的转化率偏低。由于我国生物医药产业“小、散、乱”现象严重，企业对生物医药的研发受限于资金和人才，有了创新不能够尽快转化。

其四，我国生物医药产业化人才匮乏。由于生物医药研发涉及多学科领域的知识与技术，因此生物医药的专业化人才如药学信息、生物工程人才极为不足；其次是管理人才也是少之又少。

其五，缺乏适合生物医药产业化的机制。目前我国现行的生物医药机制不利于资金和资源的合理利用、不利于人才的培养和引进、不利于产品的开发和上市、不利于产值和利润的提高，更不利于我国生物医药产业国际竞争力的提升。

针对生物医药行业的发展，卫生计生委医药卫生科技发展研究中心主任李青则提出了“两个哑铃”理念。他认为，一个“哑铃”是对企业而言。企业就像一个哑铃，有两个头，一个是创新和技术开发；另一个是市场营销。而现在很多企业更多关注的是“哑铃”中间的“把”（豪华厂房、大生产线），往往一干就产能过剩。

第二个“哑铃”，则是对于卫生行业而言。一头是无病时的预防，这个空间最大；一头是治疗之后的康复。但现在是中间“把”（看病）的部分，老百姓反而更关注。

李青建议，从产业角度看，关注“哑铃”的两个大头，机会才会更多。