疫苗的发展历史

㈠ 疫苗的发展历史

疫苗的发现可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。因为从某种意义上来说专人类繁衍生息的历史就是人属类不断同疾病和自然灾害斗争的历史，控制传染性疾病最主要的手段就是预防，而接种疫苗被认为是最行之有效的措施。而事实证明也是如此，威胁人类几百年的天花病毒在牛痘疫苗出现后便被彻底消灭了，迎来了人类用疫苗迎战病毒的第一个胜利，也更加坚信疫苗对控制和消灭传染性疾病的作用。此后200年间疫苗家族不断扩大发展，目前用于人类疾病防治的疫苗有20多种。

㈡ 我国疫苗的发展历史,研究现状及发展前景

疫苗的历史

疫苗的历史

我们是怎样谈论人的？会不会像天文学家看到的那样只是一点尘埃，无依无靠地在一颗不重要的行星上蠕动？或像化学家所说的是巧妙地摆弄在一起的一堆化学品？或者像在哈姆雷特眼里看到的那样，人在理智上是高贵的，在才能上是无限的？或者兼有以上的一切？——罗素《西方的智慧》

自从人类诞生以来，回顾人类走过的历程，人类总会在不经意间遭受着这样或那样的疾病。但是，尽管人类备受各种疾病的煎熬，却并没有屈服和退缩，而是在阵阵的疼痛中一次又一次地踏上悲壮的征程。正因为如此，人类才得以生存、延续和发达!

疾病是与生命同在的，但传染病却最为直接地、不由分说地威胁着任何人。当传染病到来，而人类发现自己无知的时候，当人类无法控制疾病蔓延的时候，恐惧就产生了。人类将疾病视为了神灵和鬼魂的力量，视为宿命的安排。疾病的发生也被认为是神要惩罚有罪的人，所以才会降临。无论是部落还是文明诞生的时代，统治者、政客和巫师利用人们对于疾病的恐惧不断加强他们的统治。随着公元400年希腊罗马文明的没落和黑暗时代的开始，传染病、寄生虫等灾难开始威胁着欧洲大陆，人类开始认识到瘟疫流行的根源是人类自身而不是鬼神所致。

18世纪早期，中国人以接种“天花”患者的脓液预防疾病的方法传入了欧洲。与此同时，英国乡村医生琴纳也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”，于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始，疫苗学与免疫学诞生。

疫苗学是一门复杂的多学科交叉科学，既依赖于理论研究又依赖于经验。其宗旨不仅在于研究基础理论，还需要研究如何获取有实际应用价值的成果。纵观疫苗学的发展史，它的发展过程大体上分为发展阶段、经验阶段和现代阶段。其中，现代阶段是疫苗的多产时期，研发出许多新的疫苗和新技术，并沿用至今。

奋发时期

19世纪初，牛痘接种成为全球性的防疫工作，特别是在欧洲及北美洲，期间没有新的疫苗出现。最后25年是奋发图强的时期，此时具有意义的疫苗学出现。此后，延续四十年后进入第一次世界大战期间，在这段时期，研究的目标主要集中于细菌、医学应用及有关抗体的实验免疫学，代表人物有巴斯德、柯霍、冯贝林及爱立克。

巴斯德发现在实验室培养的条件下，导致禽类发生瘟疫的细菌毒力减弱了，并且由此可以诱导出耐受性和毒性更强的细菌。进一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽热、霍乱和狂犬病毒的疫苗。作为获得诺贝尔奖的第一位医学家，冯贝林利用白喉及破伤风的可溶性毒素，将其去毒后进行免疫接种，建立了被动免疫治疗法，这个方法在抗传染性疾病治疗方法的发展里程中发挥了重要的作用。然而，该时期影响最深远的却是爱立克的发现。

爱立克发现了染料以及其他化学成分和细胞结构间存在特异的亲和性。基于此原理，他研制出了世界上首个人工合成的化学药物，即606复合物，该药物可用于治疗梅毒。同时，爱立克发展出特殊量化抗体的方法，使得冯贝林的被动免疫真正可以实用。他认为细胞侧链与化学物质以及与其他蛋白质存在特殊的互补性(此后被称为特殊受体——配体结合作用)，他的观点使得我们对免疫专一性、细胞化学和药物特殊治疗方法有了更深的了解。

1919年第一次世界大战结束时，人类发现了体液免疫现象。活的或者灭活疫苗的效价(在血清反应中，抗原抗体结合出现明显可见反应的最大的抗体或抗原制剂的稀释度称为效价。)得到了很大的提高。除了上面提到的疫苗，伤寒热、志贺氏细菌性痢疾、结核、白喉、破伤风和百日咳疫苗被成功制备。

20世纪30年代到50年代期间，横跨了整个第二次世界大战，是一个巨大变迁的时代，成为了疫苗发展到多产时期的过渡期。此时期的一个大突破为古得派斯德于1931年证明病毒可在受精的鸡胚胎里生长，由此泰勒制造出安全且有效的抗黄热病的鸡组织疫苗17D，并且疫苗在热带国家得到了广泛的应用。

在此期间，许多疫苗的研究都是出于军事目的。美国华特瑞陆军研究院的希尔曼等研究人员在鸡胚的卵黄中培育出了斑疹伤寒疫苗。这项成果投入使用后，生产出大量的疫苗，挽救了许多二战期间的伤病员，使他们获得了重生。此外，他们还研制出流行性感冒疫苗，通过持续流动离心对疫苗进行纯化，开创了纯化病毒疫苗的先河。

在流行性感冒期间，希尔曼还发现了腺病毒。他通过同事，从一个死亡的新兵身上获得了一段新鲜的气管样本，将气管的内皮组织进行体外培养后，获得了气管纤毛上皮细胞。并通过对某些地区患者的咽试子培养，从中分离出了三株新的病毒即腺病毒，腺病毒疫苗在1956年一个大型临床试验中被证明有效性达98%。灭活的腺病毒疫苗于1958年取得上市许可证，被用于给小儿接种。恩德斯于1946年发现脊髓灰质炎病毒可在胚胎组织细胞中繁殖，开启了在细胞中培养病毒的大道。

多产时期

20世纪50年代以后，进入了疫苗发展的现代时期，这个时期是疫苗的多产时期，但是1985年后，新疫苗的开发与取得许可证的案例急速减少，少数疫苗直到1980～1990年才得到许可证。

这个时期的疫苗分为，全细菌疫苗、半细菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的活病毒疫苗以及灭活病毒疫苗。细菌疫苗主要集中于次单元荚膜多糖制剂，然而减毒的全细菌疫苗也有极大的进展。

最早在1946年就出现了肺炎双球菌的全细胞疫苗，并获得了生产许可证。可是，随后不久，因为磺胺类及其他抗生素而使它的应用中断了。尽管抗生素在减少细菌感染中取得了显著效果，但是药物并没有完全阻止病人的死亡。于是，在澳大利亚奥斯催恩博士的坚持下，肺炎球菌疫苗的研究重新上马。14价和23价的肺炎球菌疫苗分别在1977年和1984年获得生产许可证。

多糖疫苗特别是嗜血B型杆菌疫苗在小儿的体内不会产生免疫性。然而，动物试验表明多糖及蛋白质结合会激发T细胞，使得刚出生的小动物可以产生免疫性，于是打开了希尔曼等研究人员以及许多生物制剂公司发展出高度有效结合疫苗的大门，几种非常有效地结合性嗜血杆菌疫苗获得许可证，并且这项技术被用于改进脑膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。

病毒性疫苗在此期间也得到了很大的发展，抗脊髓灰质炎疫苗被开发制造出来。灭活的流行性脊髓灰质炎疫苗的突破，来自恩德斯发现脊髓灰质炎病毒可在非神经组织细胞培养中繁殖的研究。至今活疫苗仍然保留微量的神经毒性，但极少引起疫苗接种者或与它接触的人患上脊髓灰质炎。尽管如此，活性脊髓灰质炎疫苗仍然是预防脊髓灰质炎及根除全球性脊髓灰质炎病毒的典范。

但是，在病毒性疫苗发展的过程中，小儿活病毒疫苗的研究与发展面临了许多障碍，其中的障碍主要为如何发展制造出大量不同代数并且具有商业品质的合格疫苗。尽管鸡卵黄被作为生产麻疹疫苗的细胞原始培养液，但是鸡卵黄中常见的鸟类白血病病毒污染曾一度困扰着研究人员。直至后来，抗白血病的鸡培育成功，才从根本上解决了这一问题。

此外，原始的麻疹病毒疫苗对儿童有特别强的毒性，需要和麻疹抗体同时给药，才能解决这个难题。科学家通过减毒处理迅速地研制出麻疹和风疹疫苗。联合疫苗在各方面都表现出很好的安全性和有效性，联合应用两价和三价的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的技术很快就问世了。三联疫苗一直应用到今天，成为了儿童免疫接种的主要产品。水痘疫苗、甲型肝炎病毒疫苗和乙型肝炎病毒疫苗的研制也取得了很大的进步。

世界上第一个获得许可证的抗癌症疫苗也在这个期间产生。马瑞克氏病是一种发生在鸡神经及内脏中的淋巴瘤。伯麦斯特与其同事培育的火鸡疱疹病毒显示可对抗马瑞克疱疹病毒，而不会引起鸡生病，希尔曼实验室于1971年发展出马瑞克疫苗并获得许可证，而且在1975年发展出纯化干燥的病毒疫苗，经过长时间及复杂的研究证明它对鸡能产生保护性效价并且十分安全，人类吃免疫过的鸡也不受影响，因此疫苗获得了美国农业部颁发的证书。

未来日子

当代的疫苗学，尤其是病毒疫苗非常复杂，目前的研究主要集中于病毒的亚单位。除了莱姆疫苗和乙型肝炎疫苗以外，其他的重组疫苗还没有经过注册。所有现存的和灭活的病毒及细菌性疫苗仍然需要继续探索研究。

社会的发展使得很多新的传染病出现，未来渴望新的疫苗可以预防如结核病，疟疾，丙型肝炎及艾滋病等20多种疾病。从1985年以来，新疫苗的发展一直都是结果贫瘠，但又好像带来了希望，总体成功的不多，疫苗真正的发展需要很多理论的成熟。

科学家对细胞调控和体液影响因子机制在免疫反应中重要性的认识，开启了疫苗研究的全新时代，这个时代比过去任何事物都更加值得我们憧憬。新疫苗的研制依赖于适当的抗原和抗原决定簇的鉴定。更重要的是，疫苗的研制必须依赖于机体通过什么将抗原呈递于免疫系统以及如何呈递于免疫系统。呈递什么对于疫苗如艾滋病的疫苗来说，将是主要问题，发现和鉴定抗原和抗原决定簇将加快疫苗研制的进程。

而对于机体如何呈递抗原的研究，随着重组乙肝疫苗的技术突破，已经充满了新的和令人激动的可能性。分子基因学将以它为中心，进行真核细胞表达的不断进化。转染树突状细胞抗原的内在表达和呈递为抗感染疫苗的发展以及持续感染和癌症的治疗创造了很大机会。转基因植物对于需要价格低廉且简单易施疫苗的发展中国家来说，提供了一个新的研究方向。合成化学的发展，使得线性成串的合成物或多个抗原和抗原决定簇的联合在未来也许会扮演重要的角色。20世纪的知识平台为21世纪疫苗的发展提供了很好的支持，我们对疫苗的未来应该持有乐观的态度，相信该实现的一定会实现。-

(责编 王彩霞)

疫苗的历程

肺炎球菌疫苗

1946年

六价疫苗取得许可证，但是被抗细菌制剂取代。

1964～1968年

有效化学治疗方法无法防止死亡，重新进行疫苗研究。

1977年

14价疫苗获得许可证。

1984年

23价疫苗获得许可证。

嗜血杆菌疫苗

1985年

较大的儿童使用多糖疫苗获得许可证，多糖疫苗在较小儿童免疫性不足。

1987～1990年

不同的嗜血杆菌结合疫苗获得许可证。

1992年

对所有多糖疫苗进行广泛地研究。

1998年

史克美占公司获得新型次单元莱姆疫苗的许可证。

麻疹疫苗

鸡胚细胞培养。 减少反应，与免疫球蛋白同时使用。

进一步减毒(无球蛋白)。 由培养液中去除鸡白血病病毒，研发实验性无白血病鸡群。???? 高度有效性和安全性疫苗产生。

腮腺炎疫苗

鸡胚细胞培养。无神经毒性的Jerry Lynn病毒株 高效价和无反应的疫苗生成。

德国麻疹疫苗

发现在鸭细胞中繁殖。

快速及可靠的减毒作用。

不会对容易感染的成年接触者传播。

两价和三价配方

可接受的效价和反应生成性。

临床试验极为成功。

主要的小儿免疫原。

水痘疫苗

1981年KMcC病毒株制出。应用减毒程序时，病毒无法达到可接受的反应性与免疫生成性间的平衡点。由OKA病毒株取代。

疫苗的种类

1、死疫苗:用物理或化学的方法将病原微生物杀死制备而成的制剂，称为死疫苗。

种类:伤寒、霍乱、百日咳、流脑、乙脑、斑疹伤寒及钩体等疫苗。

特点:免疫作用弱，必须多次注射，并且量要大。但易保存。

2.活疫苗:用人工变异或从自然界筛选获得的减毒或无毒的活的病原微生物制成的制剂，称为活疫苗，又称减毒活疫苗。

种类:卡介苗、麻疹、脊髓灰质炎疫苗、风疹等疫苗。

特点:免疫作用强，接种量小，一般只需接种一次。但稳定性差，不易保存。

3.亚单位疫苗:提取病原微生物中能刺激机体产生保护性免疫的抗原成分制备而成的疫苗。如乙型肝炎血源性疫苗，是分离纯化乙型肝炎病毒小球形颗粒HbsAg而制成的。

4.合成疫苗:将能诱导机体产生保护性免疫的人工合成的抗原肽结合于载体上，再加入佐剂而制成的疫苗。需要首先获得有效成分的氨基酸序列。

特点:一旦合成可大量生产，且无血源性传染的可能性。

5.基因工程疫苗:将病原微生物中编码诱导保护性免疫的抗原基因(目的基因)与载体重组后导入宿主细胞，目的基因的表达产生大量相应抗原，由此制备的疫苗称为基因疫苗。如乙肝基因疫苗。

6.类毒素:细菌外毒素经0.3%～0.4%甲醛处理后，使其失去毒性，保留抗原性，即成类毒素。

种类:白喉、破伤风类毒素等

㈢ 疫苗的起源

母冰
中国古代人民在长期与疾病斗争的过程中，观察到有些患过传染病而康复的人，一般不再患同样的疾病，于是他们用物理方法（如捣碎、研磨）处理发病个体的组织脏器制成最原始的疫苗。
早在公元4世纪初，东晋葛洪所著《肘后方》中，就有关于防治狂犬病的记载，其中“治卒有猘犬凡所咬毒方”有云：“仍杀所咬犬，取脑敷之，后不复发。”杀掉咬人的狂犬，以其脑浆敷于被咬处，体现了“以毒攻毒”的思维方式。
在这种思维方式的指导下，我们的祖先发明了人痘接种术来对抗天花病毒的侵袭。据传，11世纪中国就有接种人痘获得成功的例子，17世纪逐渐普及。早期人痘接种，使用的都是人身上自然发出的天花的痂，人们把它叫“时苗”。由于“时苗”毒性很大，不能百分之百保证被接种者的生命安全，“苗顺者十无一死，苗凶者十之八存”。因此，后来人们又发明了“熟苗”接种之法。所谓“熟苗”指的是以接种发出来的痘作为种苗，经过“养苗”“选炼”，连续种七代后，火毒汰尽，用来给健康人种就非常安全了。《种痘新书》记载：“种痘者八九千人，其莫救者二三十耳。”法国哲学家伏尔泰这样高度赞扬人痘接种：“我听说100年来，中国人一直就有这样的习惯；这是被认为全世界最聪明、最讲礼貌的一个民族的伟大先例和榜样。”
18世纪初，预防天花的人痘接种法被引入欧洲。英国医生爱德华？詹纳在此基础上发明并推广了牛痘接种疫苗法。

㈣ 流感病毒及其疫苗的发展史

流感病毒

流感病毒属正粘液病毒科，流感病毒属，包括甲、乙、丙三型，甲型抗原变异性最强，感染人类和其他动物，引起中、重度疾病，侵袭所有年龄组人群，常引起世界性大流行。乙型变异性较弱，仅感染人类，一般引起轻微的疾病，主要侵袭儿童，可引起局部爆发。丙型抗原性比较稳定，仅引起婴幼儿感染和成人散发病例。
抵抗力
流感病毒在外界抵抗力较弱，对热相当敏感，56℃经30min、65℃经5min、100℃经1min即可灭活病毒的感染性和酶的活性。病毒在低温环境中较稳定，保存4℃冰箱中，可存活1周至1个月。-70℃以下至少可保存数年。
病毒在PH7.0～7.8范围内较稳定，PH3.0时病毒感染力即被破坏。紫外线、X射线等能灭活流感病毒。病毒对乙醇、升汞、氯、酸、酚、福尔马林、乙醚、氯仿等化学药物均较敏感，肥皂和去污剂对流感病毒亦有灭活作用。
流感病毒的分类
根据病毒抗原特性及其基因特性的不同，流感病毒分为甲、乙、丙三型。甲型流感病毒根据H和N抗原不同，又分为许多亚型，H可分为15个亚型（H1～H15），N有9个亚型（N1～N9）。其中仅H1N1、H2N2、H3N2主要感染人类，其它许多亚型的自然宿主是多种禽类和动物。其中对禽类危害最大的为H5、H7和H9亚型毒株。一般情况下，禽流感病毒不会感染鸟类和猪以外的动物。但1997年香港首次报道发生18例H5N1人禽流感感染病例，其中6例死亡，引起全球广泛关注。1997年以后，世界上又先后几次发生了禽流感病毒感染人的事件。具有高致病性的H5N1、H7N7、H9N2、等禽流感病毒，一旦发生变异而具有人与人的传播能力，会导致人间禽流感流行，预示着禽流感病毒对人类已具有很大的潜在威胁。
流感病毒命名
根据血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的抗原性特点，人们将甲型流感病毒进一步分为许多亚型。到目前为止，人们已经发现了15种不同的血凝素亚型和9种神经氨酸酶亚型。1980年，WHO公布了流感病毒新的统一命名法。甲型流感病毒的命名内容和顺序是：型别/宿主/分离地点/毒株编号/分离年代（血凝素抗原亚型和神经氨酸酶抗原亚型）。宿主是人则省略不写，其他宿主必须写明。如：甲/香港/1/68（H3N2）。乙型和丙型流感病毒的命名法与甲型相同，但由于没有H和N亚型的划分，故不加注明，如乙/沪防/1/77；丙/猪/京科/10/81。有时为了叙述方便，国内还把H1N1、H2N2、H3N2亚型称为甲1、甲2、甲3型等习惯名称。
抗原变异
流感病毒的变异以甲型最为重要，常与世界性大流行有密切联系。一般来讲，流感病毒的抗原性变异就是指H和N抗原结构的改变，在亚型内部经常发生小变异(量变)，称为抗原漂移。尽管它只是微小的变异，但可使病毒能够轻易的躲过宿主的免疫系统。与以前面发现的毒株相比，如果在血凝素分子特异性抗原决定簇（抗原表位）上发生了突变，新的毒株被认为是先前毒株的异种变异类型，具有流行病学意义，可以造成流感的流行。
抗原变异仅发生于甲型病毒。它可能是由于同一细胞感染了人类和动物的2种病毒，病毒之间发生基因重配而产生的。由此产生的病毒血凝素和神经氨酸酶发生全新结合，而使得人群没有免疫力。抗原转变是造成流感全球大流行的原因。甲型流感病毒大约每隔十几年发生1次大变异。自1933年以来甲型病毒已经历了4次抗原转变：1933～1946年为H0N1（原甲型，A0），1946～1957年为H1N1（亚甲型，A1），1957～1968年为H2N2（亚洲甲型，A2），1968年以后为H3N2（香港型，A3）。一般新旧亚型之间有明显的交替现象，在新的亚型出现并流行到一个地区后，旧的亚型就不再能分离到。乙型流感染毒间同样有大变异与小变异，但未划分成亚型转变。丙型流感病毒尚未发现抗原变异。
流行性感冒的流行与危害

流感的传染源
流感的传染源主要是病人，其次是隐性感染者。动物亦可能为重要贮存宿主和中间宿主。病人自发病后5d内均可从鼻涕、口涎、痰液等分泌物排出病毒，传染期约1周，以病初2～3d传染性最强。
流感的传播途径
以空气飞沫传播为主，其次是通过病毒污染的茶具、食具、毛巾等间接传播，密切接触也是传播流感的途径之一。传播速度和广度与人口密度有关。
流感的人群易感性
对于流感病毒，人群普遍易感，感染或接种疫苗后1周出现抗体，2～3周达高峰，1～2个月后开始下降，1年左右降至较低水平，流感病毒3个型别之间无交叉免疫。
流感流行的季节性
同许多其它的呼吸系统病毒性疾病相似，流感也是一种季节性疾病，它在夏季的发病率较低，冬季的发病率较高，但在某些地方这种病毒一年四季均可流行。流感的发病时间与地理位置有关，在温带地区，流感会在整个冬季流行，北半球通常在1、2月份达到高峰，南半球的流行时间较晚。通常在5～9月。在热带地区，流感病毒一年四季均存在，倾向于雨季流行。
流感的特点是经常性的，不可预测的局部流行和罕见的全球大流行。在某些年份中流感的局部流行是由于抗原漂移导致不断有新的流感病毒株产生，同时部分人群缺少或根本无防护措施而造成的。1889年以来已出现几次由甲型流感病毒抗原变异导致的世界性大流行。
1.1889～1891年大流行 1889年5月从俄国发现，当年10月传到西欧，1年内席卷全球，某些城市记载发病率40%～50%。大多数地区流行呈3个波，第1波死亡率最低，第3波死亡率最高，死亡者大多数为老年人。据血清学追溯认为，甲3型是当时大流行的最可能的病原体。
2.1918～1920年大流行 此次流行的首发于1918年1月美国东部，1918年4月在法国军队中流行，以后迅速蔓延，波及全球。此次大流行被称为人类历史上最大的瘟疫，造成的死亡总数估计约2000万人。关于这次大流行的病原，据血清学溯源，认为是由猪型Hsw1N1(H1N1)流感病毒引起。
3.1957～1958年大流行 1957年2月首发于我国贵州西部，2月中旬在贵阳分离出病毒为H2N2（称为甲2型），3月传播到全国，4月在香港流行，以后经东南亚和日本传播到全世界。H2N2型病毒出现后，H1N1型病毒即在人群中消失。
4.1968～1969年大流行 1968年7月我国广东和香港地区新亚型流感流行，新分离病毒抗原为H3N2（称为甲3型）。传播路线与H2N2型相似，1969～1970年波及全球，低于H2N2型。H3N2病毒出现后，H2N2病毒在人群中消失。
5.1976年美国发生猪型流感小爆发 1976年1月在美国一兵营中有流感爆发，分离毒株中，6株属于甲3型，但有5株与猪型病毒Hsw1N1(H1N1)非常相似，实际上该兵营发生了一次甲3型和猪型的混合流行。猪型流感病例均较甲3型为轻。
6.1977年新甲1型（H1N1）的出现和流行 1977年5月在我国丹东、鞍山和天津的流感流行中，分离到新甲1型，1977年7月以后从北向南扩散，随后遍及全国，但未引起世界性大流行。流行主要发生在8～20岁青少年中，隐性和轻型感染较多。新甲1型出现后，甲3型并未消失，出现甲1和甲3在人群中并存的局面。
流感流行伴随着死亡率的增加。增加的死亡率不仅仅由流感和肺炎引起，也与流感引起的心肺疾病和其他慢性病恶化有关。
在美国1972－1995年的流感流行研究中，23年中有19年发生流感流行并造成超额死亡。在11次不同的流感流行中，估计每次都有2万例与流感有关的死亡，其中6次超过4万例。在这11次流行中，约90％以上的死亡是发生在65岁以上的老年人中。65岁以上的老年人、幼儿以及有潜在疾病的任何年龄的人群比健康的少年儿童和青年人因患流感而导致并发症、住院和死亡的危险性要高。如0－4岁年龄组的住院率，健康儿童为100/10万，而潜在疾病的儿童高达500/10万。
有调查结果表明，法国1989年由于流感而消耗的卫生服务费约为19亿法郎，而潜在的经济损失更高达143亿法郎;美国每年由于流感而导致的直接经济损失为10-30亿美元，而潜在的经济损失更高达100-150亿美元。我国香港地区近期爆发的禽流感，据估计损失也高达8000万港币。我国是流行性感冒的高发地区，20世纪发生的4次世界性流感大流行中有3次起源于我国，近年来新发现的流感病毒株也大多源自中国。从1953－1976年，我国已有12次中等或中等以上的流感流行，尽管目前还缺乏详细的流行病学资料，但可以肯定，我国每年因流行性感冒而导致的经济损失也是十分惊人的。
日本在控制流感发病过程中曾采用给学龄儿童免疫接种的方法。从1962年至1987年,日本为大部分学龄儿童接种了流感疫苗,使原来过高的死亡率由最初是美国的3～4倍降到与美国相同的水平。该免疫措施使日本每年有37000～49000人免于死亡,即每接种420名儿童就可以使1位老年人免于死亡。在美国,整个90年代流感疫苗的使用量呈稳定增长趋势,1997年达到每1000人中有281人使用流感疫苗的水平。同年,西欧29个国家都对流感疫苗接种作出了基于年龄的建议使用方法。老年人接种率:法国70%、比利时45%～50%、意大利36%、美国65.5%。其中许多国家通过国家财政或社会健康保险提供流感疫苗接种所需的费用,为某些建议使用疫苗的人群进行免费接种。当然,在大部分国家中,多数人还是自费支付流感疫苗所需的费用。不同国家疫苗使用水平与人均健康花费无关。疫苗使用水平反映了人们对流感的重视程度,也反映了疫苗接种的有效性。而且,预防接种是花费-收益比最好的预防措施。调查统计,美国每年因流感的直接医疗花费为46亿美元,通过疫苗接种每人每年平均直接节约117美元;对于公司,投入接种疫苗1美元就可为公司节省2.58美元。阿根廷因接种计划的实施,使每个接种儿童节约10.04美元。

流感的临床特征和并发症

临床特征
本病潜伏期数小时至4d，一般为1～3d。流感发病严重程度与个体免疫状况有关，一般说来，仅约50%的感染病人会发展成典型流感临床症状。
流感典型症状以突然发热、头晕头痛、肌痛、全身症状轻、同时可伴有喉咙痛和咳嗽、鼻塞、流涕、胸痛、眼痛、畏光等症状。发热体温可达39～40℃，一般持续2～3d后渐退。一般是全身症状较重而呼吸道症状并不严重。
并发症
最常见的并发症是肺炎。一般以继发性细菌性肺炎较常见，以金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和嗜血杆菌为多见。原发流感病毒肺炎较少见， 多见于原有心、肺疾患者（特别是风湿性心脏病、二尖瓣狭窄患者）或孕妇，病死率较高。
其他并发症包括Reye's综合征、中毒性休克综合征。Reye's综合征限于2～16岁的儿童，主要与B型流感（或水痘、带状疱疹）有关。临床上在急性呼吸道感染数日后出现恶心、呕吐、继而嗜睡、昏迷、惊厥等神经系统症状，进一步发展为昏迷，近年来认为与服用阿司匹林有关。中毒性休克综合征多在流感后出现，伴有呼吸衰竭，胸片可显示成人呼吸窘迫综合征，但肺炎病变不明显。血液中可有流感抗体上升，气管分泌物可找到致病菌，以金黄色葡萄球菌为多见。
流行性感冒的免疫预防

在流感流行期间，约1%～5%的人群可以感染发病，在敬老院的老年人和其他高危人群中，发病率可达40%～50%以上。至少在西方国家人群中，细菌性并发症(如肺炎)常与流感有关；在流感流行期间，年死亡率估计为7.5～23／10万。根据卫生保健资源的消耗和生产能力的丧失，流感对社会和个人都构成很大的经济负担。由于流感病毒经常发生变化，因此为了对当前流行的主要的病毒毒株产生保护作用，流感疫苗的成分每年都发生改变。对个人来说，每年都必须接种疫苗。
一、流感疫苗
接种流感疫苗是避免患流感最有效的方法。由于流感病毒经常变异，疫苗使用中的主要问题是毒种的选择，制造疫苗的毒株力求接近流行株。每年9月和2月，WHO全球流感规划小组分别建议南半球通常5～6月开始和北半球11～12月开始的下一个流感流行季节使用流感疫苗的成分。成分是基于国家流感中心和WHO合作中心的全球网络的监测资料。现行流感疫苗含有2个亚型甲型流感病毒抗原(H3N2和H1N1)和1个乙型流感病毒抗原。这些疫苗有3种类型，
1.全病毒疫苗 由整个灭活的病毒构成，所以副作用也比较大。接种全病毒体疫苗的方法已经在很大程度上被其它方法所取代。
2.裂解病毒疫苗 由经去污剂处理裂解的病毒颗粒组成，裂解流感疫苗包括表面抗原、血凝素、神经氨酸酶、核蛋白和基质蛋白等成分。此疫苗适合于成年人和儿童。
3.亚单位疫苗 主要由已去除其他病毒成分的、只产生抗体保护反应的HA和NA组成。由于纯度较高，安全性和耐受性均较强，尤其适用于儿童。
流感疫苗通常不加佐剂。但最近欧洲联盟已批准一种亚单位疫苗，含有新型水包油佐剂(MF59)。此种疫苗似对老年人可增强抗体应答，但这一研究结果的临床意义需要进一步阐明。流感活疫苗已在前苏联和其他一些国家使用。流感活疫苗的鼻腔应用试验目前正在美国进行。
现有灭活流感疫苗对高危人群的有效性已被证实，但其保护期有限，每年均需接种，并在注射后可能的副反应，以及缺乏局部和细胞免疫，促使研制一种喷雾型减毒流感活疫苗。在早期，前苏联和日本都研制过喷雾型减毒流感活疫苗，但报道的的有效性数据不能令人信服。最近，冷适应和重配病毒株经过较周详的试验，取得极好的效果。儿童试验表明高度有效，成人试验表明活疫苗对灭活病毒的免疫原性有协同作用。
接种流感疫苗能预防流感病毒感染，不能够预防禽流感病毒。但根据WHO“关于在H5N1病毒感染高危人群中应用流感疫苗的指引”，流感疫苗虽然不能保护接种者免除H5N1高致病性禽流感病毒的感染，但却能降低接种者同时感染人和禽流感病毒病毒的机会，从而降低流感病毒发生病毒基因重组的机会并降低可能出现新型流感病毒大流行的危险性。
二、疫苗种类的选择
在我国使用的流感疫苗有灭活的全病毒、裂解、亚单位疫苗。12岁及以下儿童严禁使用全病毒疫苗。12岁以上人群使用全病毒、裂解、亚单位疫苗，免疫原性和副作用相差不大。
鉴于流感的危害十分巨大，我国卫生防疫部门对流感的防治工作十分重视。卫生部已将流感列为“十五”期间重点防治的传染病。2004年3月在日内瓦召开的流感会议上，世界卫生组织也呼吁采取措施应对可能的流感大暴发。
哪些人需要接种流感疫苗
根据我省流感防治工作需要，流感疫苗的重点接种人群包括：医院急诊科、感染科（发热门诊）、传染科等医务人员；60岁以上人群；慢性病患者及体弱多病者；小学生和幼儿园儿童；养老院、老年人护理中心、托幼机构的工作人员；出租车、民航、铁路、公路交通的司乘人员，商业及旅游服务的从业人员；家禽等动物从业人员。
推荐接种人群：经常出差或到国内外旅行的人员。
其他接种人群：年龄在6个月以上希望减少患流感可能性而非接种禁忌者。
禁止接种流感疫苗的人群：
6个月龄以下的婴幼儿；对鸡蛋或疫苗成分过敏者；格林巴利综合症患者；怀孕3个月以内的孕妇；急性发热性疾病患者；慢性病发作期；严重过敏体质者；医生认为不适合接种的人员。
慎用流感疫苗的人群：
怀孕3个月以上的孕妇。
可选用的疫苗：
目前，在我省使用的流感疫苗有三种：全病毒流感灭活疫苗、裂解流感疫苗和亚单位流感疫苗。
需注意事项：
12岁以下的人群严禁使用全病毒流感灭活疫苗，只能使用裂解流感疫苗和亚单位流感疫苗。
12岁以上的人群三种类型的流感疫苗均可使用。
流感疫苗的接种时间：
在流感流行高峰前1～2个月接种流感疫苗能更有效发挥疫苗的保护作用。各省可根据当地流行的高峰季节或疫情监测预测分析，确定当地的最佳接种时间。
我国北方地区流感流行的高峰在冬季（11月份至次年的1月份），南方如广东省流行高峰季节是4～7月份。因而北方地区接种疫苗的活动最佳时间每年10～12月份，我省接种流感疫苗的适宜时间是在每年10月至次年3月。对于没有接种疫苗的人群，尤其是有流感并发症的高危险人群，即使流感已经在该地区开始流行，为避免发生流感，仍应该接种疫苗。
免疫保护期与联合免疫
全程接种流感疫苗后要在2周后产生抗体，可以保护与疫苗毒株抗原性类似的毒株感染发病或减轻发病症状。所以应在流行期到来之前至少半个月接种疫苗为宜。由于抗体水平下降，每年疫苗所含毒株因流行优势株不同而不同，每年都需要接种当年度的流感疫苗。
流感疫苗和肺炎球菌疫苗的目标人群有明显重叠，对于以前没有接种过肺炎球菌疫苗的高危人群，可将2种疫苗在不同部位同时接种。对患流感并发症高危险性的儿童，可以在接种常规疫苗的同时接种流感疫苗。
免疫接种副反应
少数人注射后12～24h，注射部位会出现红、肿、痛、硬结和痒等，全身反应则表现为发热、头晕、寒战、虚弱、头痛、出汗、肌痛、关节痛等，上述反应一般1～2d会自然消失，无需治疗。罕见反应有神经痛（疼痛沿神经通路分布），感觉异常（对触、疼、热或振动的感觉异常），惊厥和一过性血小板减少。过敏反应导致休克、一过性肾性脉管炎和神经系统紊乱都极为罕见。

预防流感小帖士

预防流感，除接种流感疫苗外，还需注意个人卫生习惯：
1、注意保持个人卫生，养成良好的个人卫生习惯、勤洗手、勤洗澡、不要共用毛巾、口杯等日常用品，做到不随地吐痰，以防接触传播流感病毒。
2、居室和办公室，都要经常通风，减少室内聚集的细菌和病毒数，保持室内清新的空气。
3、疾病流行期应尽量避免到公共场所，比如商场、电影院等人群密集的地方。与打喷嚏的人要保持1米以上的距离。
4、到医院看病，最好戴口罩。呼吸道疾病大多由空气传染，医院就诊者多为各种疾病的患者，易被传染。戴上口罩可以有效地阻挡细菌和病毒。同时勤洗手对预防流感有一定作用。
5、一定要根据气温的变化，适当地增减衣服，防止因感冒着凉引起的免疫力低下。
6、日常饮食要注意营养搭配均衡，定时定量，多喝水，不吸烟，少嗜酒。同时要保证睡眠充足，避免过度劳累。
7、要加强体育锻炼，经常坚持户外运动，以增强身体抵抗力。尤其是过集体生活的大中小学的师生，要多到室外进行体育活动，劳逸结合，保持正常的学习和生活，尽量减少在室内活动和集会。

㈤ 巴斯德在疫苗发展史上，做出了哪些杰出贡献

巴斯德在疫苗中的贡献不止是完善疫苗成分。巴斯德的发现是免疫法的重生。版巴斯德的免疫理权论基础坚实，适合面对广大群众推广并广泛使用。巴斯德还研究了多种病毒，比如鸡霍乱，炭疽病等等。巴斯德的贡献无疑给了饲养业的人们希望。
巴斯德研制出的疫苗中当属狂犬病疫苗给人们带来的利益更广。巴斯德看到多年以来人们一直对狂犬病抱着绝望的态度，他决心改变这一切。巴斯德在研究疫苗的过程中对病原体进行了观察和深入了解。经过他多日的研究，新的疫苗被用在一个病人身上并起了作用。
巴斯德在疫苗方面可以说是取得了巨大的成功，而且他的方法更适用于临床治疗。医生可以针对不同的患者控制疫苗的剂量，使药剂发挥最大的效果，更小的减少对人体的危害。巴斯德在疫苗中的贡献开创了一个新的领域，并在此领域中发展自己的事业。在他之后，还有许多科学家为免疫学做出了贡献。

㈥ 狂犬病疫苗的疫苗发展历程

狂犬疫苗是一个历史悠久的疫苗，最早制造狂犬疫苗的是法国的巴斯德。1882年它成功地应用连续传代减弱病毒毒力的方法，用适应毒种来制造疫苗。中国现在制造的狂犬疫苗系用狂犬病毒固定毒接种于原代地鼠肾细胞，培养后，收获毒液，经浓缩、纯化、精制并加氢氧化铝佐剂，经全面检定合格后即为预防狂犬病的疫苗。 狂犬病毒只有一种血清型，世界各地的狂犬病毒抗原性质是相同的。接种狂犬疫苗后，人体血液中可出现抗狂犬病毒抗体，这些抗体可防止病毒在细胞间直接传播，减少病毒的增殖量，同时还能清除游离的狂犬病毒，阻止病毒的繁殖和扩散，从而达到预防狂犬病。
如果被动物（如狗、猫、狼等）咬伤而又不能确定该动物是否为健康无毒动物时，应及时到医院处理伤口，或先自行用肥皂水对伤口进行反复彻底清洗干净，这样可将侵入的病毒大部分冲洗掉，然后尽快到卫生防疫部门注射狂犬疫苗。对重度咬伤者，除局部彻底清洗消毒外，还应在伤口周围应用狂犬血清浸润注射。随后再注射狂犬疫苗。被咬的伤口不宜包扎和缝合，尽可能让伤口暴露。
注射狂犬疫苗的免疫效果与注射的时间有直接关系。咬伤后，注射越早，免疫效果越好，获得保护的机会越大。
说到狂犬病，人们自然会想到巴斯德那段脍炙人口的故事。在细菌学说占统治地位的年代，巴斯德并不知道狂犬病是一种病毒病，但从科学实践中他知道有侵染性的物质经过反复传代和干燥，会减少其毒性。他将含有病原的狂犬病的延髓提取液多次注射兔子后，再将这些减毒的液体注射狗，以后狗就能抵抗正常强度的狂犬病毒的侵染。1885年人们把一个被疯狗咬得很厉害的9岁男孩送到巴斯德那里请求抢救，巴斯德犹豫了一会后，就给这个孩子注射了毒性减到很低的上述提取液，然后再逐渐用毒性较强的提取液注射。巴斯德的想法是希望在狂犬病的潜伏期过去之前，使他产生抵抗力。结果巴斯德成功了，孩子得救了。在1886年还救活了另一位在抢救被疯狗袭击的同伴时被严重咬伤的15岁牧童朱皮叶，现在记述着少年的见义勇为和巴斯德丰功伟绩的雕塑就坐落的巴黎巴斯德研究所外。巴斯德在1889年发明了狂犬病疫苗，他还指出这种病原物是某种可以通过细菌滤器的“过滤性的超微生物”。

㈦ 疫苗的产生历史

疫苗有一段漫长而传奇的历史。
1
疫苗接种，或者说有意通过疫苗控制传染病的治疗过程，起源于1796年。当时，危险的天花在英国盛行，一位名叫爱德华·詹纳的英国医生注意到当地的挤奶女工从未得过天花，但生有永久性的牛痘。他从中受到启发：接种较为良性的牛痘疫苗，或许可以有效预防致命的天花。于是，詹纳将从挤奶女工莎拉·内尔姆斯手上收集到的牛痘脓疱液，涂到8岁的詹姆士·菲普斯手臂上的划痕中。
18世纪挤奶女工手上的牛痘脓疱帮助发明了第一支疫苗
他的理论在菲普斯身上得到了证明。菲普斯成功接种牛痘后，从未得过天花这种每年会杀死40万人的疾病，同时由于接种过程很成功，他也没有生出牛痘。詹纳的学说得到了认可，并被广泛应用起来。到1980年，天花这种曾经祸害四方的疾病终于在全球范围内被彻底铲除。
2
在1877年以前，细菌等微生物并不为人所知。直到路易·巴斯德提出了疾病的细菌理论，他认为疾病是由人肉眼无法看到的细菌扩散、增殖所引起的。在1881年，巴斯德做了一场公开实验。他向24只绵羊、一只山羊和六头母牛接种了一种叫做炭疽的细菌，并留下了另一组未接种的农场动物作对比。几个星期后，他在整个农场释放炭疽菌。几天后，围观群众回到农场，他们看到所有未接种的动物都死了，接种组的动物却安然无恙。5年后，巴斯德又发明了狂犬病疫苗。
3
早在公元前400年，希腊名医希波克拉底就描述了白喉病——一种粘膜阻碍呼吸和吞咽的疾病。但直到十九世纪，控制这项潜在致命性传染病的抗毒素，同时也是疫苗的先驱，才被开发出来。作为抗毒素的发明者，埃米尔·冯·贝林因这一发现获得了1901年的诺贝尔生理学或医学奖。
4
1952年，脊髓灰质炎疫情在美国蔓延，这种疾病传染的案例已经累计到了57000例，这时距离最著名的脊髓灰质炎受害者——富兰克林·德拉诺·罗斯福总统的逝世已有7年。3年后，乔纳斯·索尔克博士发明了用已经死亡的细菌制作的疫苗。同时，阿尔伯特·沙宾博士也研发了一种用毒性减弱的活细菌制作的疫苗。把这两种疫苗结合在一起后，产生了极好的预防脊髓灰质炎的疗效。1994年，世界卫生组织正式宣布，整个西半球的脊髓灰质炎已经被消灭。
5
1963年，辉瑞公司推出了对抗高度传染性儿童疾病麻疹的疫苗。三年后，美国疾病预防控制中心宣布了一项根除麻疹的运动。两年内，麻疹发病率下降了90%以上。
6
在乔治华盛顿带领士兵从英军手中收复魁北克时，军队中暴发了天花，导致战斗失败。1777年战争结束后，华盛顿将军坚持要让他所有的部队完成“人痘接种”（疫苗的前身）。
7
疫苗的幕后英雄莫里斯·希勒曼博士，在1967年开发了一种用于预防流行性腮腺炎的疫苗，随后于1968、1969年分别研制了麻疹和风疹疫苗。1971年他把这三种疫苗结合成一种疫苗，称为MMR。这一疫苗挽救了全世界数以百万记的生命。希勒曼一生共研制出了40种疫苗。
8
西方世界的第一次疫苗接种，是由英国侨民玛丽·沃特利·蒙塔古夫人促成的，她的丈夫是土耳其的外交官。1715年，玛丽·沃特利·蒙塔古夫人不幸被天花毁容。1721年，在见证了土耳其当地的实践后，她给她两岁的女儿公开接种天花疫苗。她在一封写给朋友的信中提到：“天花在（英国），如此致命，如此普遍。但在（土耳其）却完全没有造成危害，因为有（疫苗接种）这项发明。有一群年长的妇人，每年秋天都会开展疫苗接种服务。”
9
据记载，早在十世纪，中国人就掌握了预防天花的手段：通过收集感染者的伤疤，磨成粉末后，放入健康人的鼻子里。

㈧ 计划免疫的发展简史

1世界计划免疫概况
世界卫生组织早在1974年第24届世界卫生大会上就提出“要在2000年使人人享有卫生保健”。1978年，该组织又在31届世界卫生大会上具体地提出，要在1990年前对全世界儿童提供有关疾病的免疫预防。到1981年10月为止，全世界已有197个国家开展了这方面的工作。
1974年WHO吸收了已在被消灭中的天花以及麻疹、脊髓灰质炎等预防与控制的经验，提出了扩大免疫计划（Expanded Program on Immunization, EPI），以预防和控制天花、白喉、百日咳、破伤风、麻疹、脊髓灰质炎、结核病等，并要求各成员国坚持该计划。1978年第三十一届世界卫生大会上决定成立EPI顾问小组，并强调是实施初级卫生保健的主要内容之一，儿童免疫接种率被视为WHO全球战略成功的标志之一。1988年联合国儿童基金会(UNICEF)用“普及儿童免疫”（Universal Child Immunization, UVI）来表示EPI的目的。
在实施EPI之前，推测全球不足5%的婴儿被适当免疫，致使每年死于麻疹、脊髓灰质炎、肺结核、百日咳、白喉和破伤风等达500万之巨，且另有500万人留有后遗症。经WHO和各成员国的努力，1991年10月，WHO和UNICEF在纽约举行的庆祝大会上宣布：1990年至2000年全球消灭脊髓灰质炎，至1995年使麻疹病死率下降95%，并消灭新生儿破伤风；为实现目标，将努力改进疫苗接种途径，研究只需接种1或2次就可预防6病的疫苗，来代替现在需要接种八次的接种法；并研究在无冰箱贮存下能保存一段时间仍能预防一种疾病以上的疫苗。
2.我国的计划免疫概况
我国的计划免疫和免疫程序:70年代中期，我国制定了《全国计划免疫工作条例》，为普及儿童免疫纳入国家卫生计划。其主要内容为“四苗防六病”，即对七周岁及以下儿童进行卡介苗、脊髓灰质炎三价糖丸疫苗、百白破三联疫苗和麻疹疫苗的基础免疫以及及时加强免疫接种，使儿童获得对结核、脊髓灰质炎、百日咳、白喉、破伤风和麻疹的免疫。1992年卫生部又将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫范畴。随着科技进步，计划免疫将不断扩大其内容。
我国于1980年正式参与WHO的EPI活动，1985年我国政府宣布分两步实现普及儿童计划免疫。1988年各省实现12个月龄和18个月龄接种率达85%目标，1990年实现各县适龄儿童接种率达85%要求，实质上于1990年我国已达90%目标，并根据WHO推荐的免疫程序，1986年卫生部重新修订了我国儿童计划免疫。