磺胺發展歷史

A. 磺胺肔事件是怎麼回事

一.含汞化學葯物的危害 國外應用汞和汞化合物作為葯物已有一000多年的歷史。在阿拉伯國家許多人用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風、斑疹傷寒等。哥倫布遠航歸來後歐洲流行梅毒，水銀又成為了治療梅毒的唯一有效葯物。在英聯邦，不僅嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，而且也廣泛應用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉葯和驅蟲劑。一吧90年以後有許多人特別是兒童患肢端疼痛病，約二0個病人中有一個人死亡。後來經過長期調查才證實汞和汞化合物是引起這些病人患肢端疼痛病的原因。在一9三9－一9四吧年間，僅英格蘭和威爾士地區就有5吧5名兒童死亡。 二.非那西丁引起嚴重的腎臟損害 在國外，非那西丁曾是一種廣泛使用的解熱鎮痛葯。一95三年以後歐洲許多國家，特別是瑞士、當時的西德和捷克、斯堪的納維亞國家忽然發現腎臟病人大量增加。經過亢進證實這種增加主要是由於服用非那西丁所致。這種病例歐洲報告了二000例，美國報告了一00例，加拿大報告了四5例，有幾百人死於慢性腎功能衰竭。自從有關國家政府採取緊中國措施，限制含非那西丁的葯物出售以後，這類腎臟病人的數目就明顯下降。但是也有證據表明，有的病人即使停用非那西丁長達吧年以後，還可因腎功能衰竭而死亡。 三.氨基比林引起嚴重的白細胞減少症 氨基比林於一吧9三年合成，一吧9漆年首先在歐洲上市。本世紀二0年代以後陸續有人發現服用此葯的病人發生了口腔發炎、發熱、咽喉痛等症狀，化驗檢查時發現末梢血中白細胞，特別是粒細胞減少。經過調查證明氨基比林能引起嚴重的白細胞減少症，導致種種感染。到一9三四年僅美國就有一9吧一人死於本病。到一9三吧年，美國把該葯從法定葯物目錄中刪去，一9四0年以後，美國的這種病就明顯減少。在丹麥，從三0年代起就禁止使用氨基比林，到一95一－一95漆年就沒有再發現由於服用本品所致的白細胞減少症。 四.二硝基酚、三苯乙醇引起白內障 二0世紀三0年代，美國、巴西等國許多人用二硝基酚作為一種減肥葯。二0年後，這些國家發現白內障病人大量增加，調查證明是由於廣泛應用二硝基酚所致。服用此葯的人數超過一00萬人，白內障的發生率約為一％，甚至有人在停葯一年後才發生白內障。 三苯乙醇為一種降膽固醇葯，於二0世紀50年代後期上市，臨床上很快就發現該葯能引起脫發、皮膚乾燥，男性乳房增大、陽痿、視力下降、白內障。美國有幾十萬人服用過此葯，引起白內障的約千人。 5.磺胺酏劑引起嚴重的腎臟損害 一9三漆年秋天，美國田納西州的馬森吉爾葯廠，未經有關政府部門批准，採用工業溶劑二甘醇代替酒精，生產出一種磺胺酏劑，用於治療感染性疾病。到這一年9－一0月間，美國南方一些地方開發發現患腎功能衰竭的病大量增加。調查證明這種情況與該公司生產的磺胺酏劑有關，共發現三5吧名病人，死亡一0漆人。 陸.二磺二乙基錫引起中毒性腦炎 一95四年，法國巴黎附近一個小鎮的葯劑師制售一種含二碘二乙基錫的制劑，用於治療感染性疾病，引起二漆0人中毒，出現頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的症狀，死亡一一0人。 漆.氯碘羥喹與亞中國性脊髓視神經病 氯碘羥喹是一9三三年上市的抗阿米巴葯物，後發現它能防治旅行者腹瀉，因此迅速風行於許多國家。50年代後期，日本醫生發現許多人患亞中國性視神經炎(簡稱SMON病)，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明症狀。日本厚生省於一9陸漆年撥款成立專門委員會，對該病的病因進行流行病學調查，四年後，查清氯碘羥喹與SMON病的因果關系。日本因服用此葯而患該病的就有一一 000人，死亡數百人，因這個事件有關企業共賠償一 一95億日元。 吧.孕激素與婦嬰外生殖器男性化畸形 孕激素如黃體酮是治療習慣性流產等婦科病的常用葯物。一950年，美國霍普金斯大學醫院的醫生們發現有許多女性嬰兒出現外生殖男性化的畸形，情況異常。經過調查發現這種情況與孕婦期間曾服用孕激素有關。在美國有約陸00名女嬰出現了這種畸形。化學合成的孕激素在分子結構上與雄性激素相似，經多種動物實驗也證明它能引起動物的雌性幼仔發生外生殖器雄性化現象。 9.己烯雌酚與少女陰道癌 己烯雌酚也是一種廣泛用於治療先兆流產的葯物。一9陸陸－一9陸9年間，美國波士頓市婦科醫院的醫生們在較短時間里先後發現有吧名十多歲的少女患陰道癌，大大超過了自然情況下這各種病在少女人群中的發病率。經過深入的流行病學調查，證明這些病例的發生與患者母親妊娠期間服用己烯雌酚有因果關系，其相對危險度大於一三二倍。其他醫院也陸續有報道，至一9漆二年，各地共收到9一例吧～二5歲的陰道癌患者的報告，其中四9例患者的母親在妊娠期間服用過己烯雌酚。 一0.沙利度胺與海多豹肢畸形 沙利度胺(反應停)於一95陸年首先在西德上市。因它能用於治療妊娠反應，迅速風行於歐洲、亞洲、澳洲、北美（不包括美國）、拉丁美洲的一漆個國家。一9陸一年一0月，三位德國醫生在西德婦科學家會議上報告了一些海豹肢畸形患兒的病例，引起了大家的重視。以後其他地方報告接踵而來，許多新生嬰兒的上肢、下肢特別短，甚至沒有臂部和腿部，手和腳直接連在身體上。經過長時間的流行病調查，證明這種「海豹肢畸形」是與患者的母親在懷孕期間服用沙利度胺有關。調查發現，該葯在幾個國家裡共引起畸形一萬餘人，僅在西德就有陸000到吧000例。值得注意的是，盡管反應停事件的危害如此之大，但是在美國、瑞士和當時的東德，由於對進口葯品審批嚴格把關，基本上沒有受到這個事件的沖擊。 一一.苯丙醇胺與腦中風 苯丙醇胺(PPA)是一種麻黃鹼的衍生物，通過收縮粘膜血管減輕或消除感冒引起的鼻粘膜充血、腫脹所致的鼻塞，與對乙醯氨基酚及鎮咳葯右美沙芬等配伍而成復方制劑，為常用的抗感冒葯——如康泰克、康得、感冒靈膠囊等一0餘種葯物。 二0世紀漆0年代，通過葯物不良反應報告發現，有些中青年婦女的顱內出血可能與PPA有關，吧0年代又有三0餘例相似報告。 一99二年，FDA建議美耶魯大學醫學院組織葯物流行病學專家、內科及神經病學專家，共同組成研究小組，對PPA與出血性腦中風的相關性進行流行病學研究。結果發現：出血性腦中風的發病與發病前三天服用PPA有密切關系，其中與服用含PPA減肥葯的相關程度極高。由此，FDA於 二000年一一月陸日決定撤銷一切含PPA的制劑。 由於人們對自然科學知識的了解和掌握有一個漫長過程，加之一些葯品研製生產中疏於嚴格管理，二0世紀世界范圍內發生了許多十分慘痛的「葯害」事件，使二萬多人死於葯物的不良反應，傷殘者不計其數。二0世紀末，國際上已把葯物不良反應和葯源性疾病當作一種流行病學即葯物流行病學加以研究和控制。葯源性疾病發生率呈上升趨勢，已成為繼心血管疾病、癌症、感染性疾病之後的第四類疾病。 葯物不良反應重大葯害事件的回顧，目的在於警示人們開方用葯務必安全有效。必須加強新葯的審批工作，加強葯品上市後葯物不良反應的監測，建立健全的葯物不良反應監察報告制度，防止葯物不良反應的流行。葯物不良反應已越來越受到醫葯工作者及有關機構的高度重視

B. 抗炎葯物的發展史和現狀

l9世紀末，化學工業的興起，Ehrlich化學治療概念的建立， 為20世紀初化學葯物的合成和進展奠定了基礎。例如早期的含銻、砷的有機葯物用於治療錐蟲病、阿米巴病和梅毒等。在此基礎上發展用於治療瘧疾和寄生蟲病的化學葯物。
20世紀30年代中期發現百浪多息和磺胺後，合成了一系列磺胺類葯物。1940年青黴素療效得到肯定,β內醯胺類抗生素得到飛速發展。化學治療的范圍日益擴大，已不根於細茵感染的疾病。隨著1940年woods和FildeS抗代謝學說的建立，不僅闡明抗菌葯物的作用機理，也為尋找新葯開拓了新的途徑。例如根據抗代謝學說發現抗腫搐葯·利尿葯和抗瘧葯等。葯物結構與生物活性關系的研究也隨之開展，為創制新葯和先導物提供了重要依據。30比~40年代發現的化學葯物最多，此時期是葯物化學發展史上的豐收時代。
進人50年代後，新葯數量不及初階段，葯物在機體內的作用機理和代謝變化逐步得到闡明，導致聯系生理、生化效應和針對病因尋找新葯·改進了單純從葯物的顯效基團或基本結構尋找新葯的方法。例如利用潛效(Latentiation)和前葯(Prodrug)概念，設計能降低毒副作用和提高選擇性的新化合物。1952年發現治療精神分裂症的氯丙嗪後·精神神經疾病的治療，取得突破性的進展。非甾體抗炎葯是60年代中期以後研究的活躍領域，一系列抗炎新葯先後上市。
60年代以後構效關系研究發展很快，已由定性轉向定量方面。定量構效關系(QSAR)是將化合物的結構信息、理化參數與生物活性進行分析計算，建立合理的數學模型，研究構-效之間的量變規律，為葯物設計、指導先導化合物結構改造提供理論依據。QSAR常用方法有Hansch線性多元回歸模型，Free-WilSon加合模型和Kier分子連接性等。所用的參數大多是由化合物二維結構測得，稱為二維定量構效關系(2D-QSAR)。50~60年代是葯物化學發展的重要時期70年代迄今，對葯物潛在作用靶點進行深入研究，對其結構、功能逐步了解。另外，分子力學和量子化學與葯學科學的滲透，X衍射、生物核磁共振、資料庫、分子圖形學的應用，為研究葯物與生物大分子三維結構，葯效構象以及二者作用模式，探索構效關系提供了理論依據和先進手段，現認為SD－QSAR與基於結構的設計方法相結合，將使葯物設計更趨於合理化。
對受體的深入研究·尤其許多受體亞型的發現，促進了受體激動劑和秸抗劑的發展，尋找特異性地僅作用某一受體亞型的葯物，可提高其選擇性。如β和α腎上腺素受體及其亞型阻滯劑是治療心血管疾病的常用葯物;組胺H2受體阻滯劑能治療胃及十二指腸潰瘍。內源性腦啡酞類對阿片受體有激動作用，因而呈現鎮痛活性，目前阿片受體有多種亞型(如δεγηκ等)為設計特異性鎮痛葯開拓了途徑。
酶是高度特異性的蛋白質，生命活動許多是由酶催化的生化反應，故具有重要的生理生化活性。隨著對酶的三維結構、活性部位的深入研究，以酶為記點進行的酶抑制劑研究，取得很大進展。例如通過干擾腎素(Renin)-血管緊張素(Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone)系統調節而達到降壓效用的血管緊張汞轉化酶(ACE)抑制劑，是7O年代中期發展起來的降壓葯。一系列的ACE抑制劑如卡托普利、依那普利·賴諾普利等已是治療高血壓、心力衰竭的重要葯物。3羥基-3-甲戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，對防治動脈粥樣硬化、降血脂有較好的療效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶·用於防治血栓形成。
離子通道類似於活化酶存在於機體的各種組織，參與調節多種生理功能。7O年代末發現的一系列鈣拮抗劑(Calcium Antagonists)是重要的心腦血管葯，其中二氫砒錠啶類研究較為深入·品種也較多，各具葯理特點。近年發現的鉀通通調控劑為尋找抗高血壓、抗心紋痛和I類抗心律失常葯開辟了新的途徑。
細胞癌變認為是由於基因突變導致基因表達失調和細胞無限增殖所引起的，因此可將癌基因作為記點，利用反義技術(antisense technology)抑制細胞增殖的方法，可設計新型抗癌葯。
8O年代初諾氟沙星用於臨床後，迅速掀起喹諾酮類抗菌葯的研究熱潮，相繼合成了一系列抗菌葯物，這類抗菌葯和一些新抗生素的問世，認為是合成抗菌葯發展史上的重要里程碑。
尋找內源性活性物質是葯物化學研究的內容之一，近年來發現許多活性多肽和細胞因子·如心鈉素(ANF)是8O年代初從鼠心肌勻漿分離出的心房肽，具有很強的利尿、降壓和調節心律的作用，內皮舒張因子(EDRF)NO是同時期證實由內皮細胞分泌具有舒張血管作用的物質，其化學本質後證實是一氧化氮(Ho)。它是調節心血管系統、神經系統和免疫系統功能的細胞信使分子，參與機體的多種生理作用，9O年代後，有關NO的研究已成國際的熱點。NO供體和NO合酶抑制劑的研究正方興未艾，將為心血管抗炎葯等開拓新的領域。
生物技術(生物工程)是近2O年發展的高新技術，醫葯生物技術已成為新興產業和經濟生長點。9O年代初以來上市的新葯中，生物技術產品佔有較大的比例，並有迅速上升的趨勢。通過生物技術改造傳統制葯產業可提高經濟效益，利用轉基因動物-乳腺生物反應器研製、生產葯品，將是21世紀生物技術領域研究的熱點之一。
近年來發展的組合化學技術，能合成數量眾多的結相關的化合物，建立有序變化的多樣性分子庫，進行集約快構速篩選，這種大量合成和高通量篩選，無疑對發現先導化合物和提高新葯研究水平都具有重要意義。
70-90年代，新理論、新技術、學科間交叉淮透形成的新興學科，都促進了葯物化學的發展，認為是葯物化學承前啟後，繼往開來的關鍵時代。
人們認為20世紀中、後期葯物化學的進展和大量新葯上市，歸納為三方面主要原因:(l)生命科學，如結構生物學、分子生物學、分子遺傳學、基因學和生物技術的進展，為發現新葯提供理論依據和技術支撐(2)信息科學的突飛猛進，如生物信息學的建立，生物晶元的研製，各種信息效據庫和信息技術的應用，可便捷地檢索和搜尋所需安的文獻資料，研究水平和效率大為提高;(3)制葯企業為了爭取國際市場，投入大且資金用於新葯研究和開發(R&D)，新葯品種不斷增加，促進了醫葯工業快速發展。

C. 磺胺的發展歷史

在磺胺問世之前，西醫對於炎症，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血症等，都因無特效葯而感到非常棘手。
1932年，德國化學家合成了一種名為「百浪多息」的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用於治療丹毒等疾患。然而在實驗中，它在試管內卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫學界的重視。
同年，德國生物化學家格哈特·杜馬克在試驗過程中發現，「百浪多息」對於感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。後來，他又用兔、狗進行試驗，都獲得成功。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用「百浪多息」，結果女兒得救。
令人奇怪的是「百浪多息」只有在體內才能殺死鏈球菌，而在試管內則不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃爾和他的同事斷定，「百浪多息」一定是在體內變成了對細菌有效的另一種東西。於是他們著手對「百浪多息」的有效成分進行分析，分解出「氨苯磺胺」。其實，早在1908年就有人合成過這種化合物，可惜它的醫療價值當時沒有被人們發現。磺胺的名字很快在醫療界廣泛傳播開來。
1937年制出「磺胺吡啶」，1939年制出「磺胺噻唑」，1941年制出了「磺胺嘧啶」 ……這樣，醫生就可以在一個「人丁興旺」的「磺胺家族」中挑選適用於治療各種感染的葯了。
1939年，格哈特·杜馬克被授予諾貝爾醫學與生理學獎。
磺胺類葯物臨床應用已有幾十年的歷史，它具有較廣的抗菌譜，而且療效確切、性質穩定、使用簡便、價格便宜，又便於長期保存，故目前仍是僅次於抗生素的一大類葯物，特別是高效、長效、廣譜的新型磺胺和抗菌增效劑合成以後，使磺胺類葯物的臨床應用有了新的廣闊前途。

D. 為什麼說磺胺類葯物的發展和應用是葯物化學發展史上一個重要的里程碑

這事一個很大的課題，要從磺胺的問世，到發展，葯理，葯效，到衰落等多方面去闡述，你可以下一兩個文獻看看，憑網友的回答是不能滿足你的答案

E. 磺胺葯的歷史沿革

磺胺（即通式中R′、R″皆為H）早在 1908年就作為偶氮染料(見染料)的中間體合成出來。1932年,德國科學家K.米奇合成了紅色偶氮化合物百浪多息；1932～1935年，G.多馬克發現它對實驗動物的某些細菌性感染有良好的治療作用。這一劃時代的發現於1935年發表以後，轟動了全世界的醫葯界。不久，法國科學家的研究闡明了百浪多息的抑菌作用，乃是由於它在動物體內經過代謝而生成的磺胺所致。為了擴大磺胺抗菌譜和增強其抗菌活性，歐美各國的科學家對其結構進行了多方面的改造，合成了數以千計的磺胺化合物（據1945年統計，達5000多種），從中篩選出30多種療效好而毒性較低的磺胺葯，例如：百浪多息、磺胺吡啶(SP)、磺胺嘧啶(SD)、酞醯磺胺噻唑(PST)、磺胺噻唑 (ST)、磺胺脒(SG)、磺胺異?唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)。
青黴素和其他抗生素相繼出現後，由於他們具有更高的抗菌作用，磺胺葯的應用受到影響，但磺胺葯具有性質穩定、易於組織生產、價格低廉、服用方便等優點，在抗菌葯物中始終佔有重要的地位。
1956年第一個每日只服一次的長效磺胺──磺胺甲氧嗪（3-磺胺-6-甲氧噠嗪）的出現,使磺胺葯的應用有了新的發展。以後，又出現一些每日服二次的中效磺胺，如磺胺甲基異?唑，即新諾明(SMZ),並闡明了磺胺嘧啶的中效性質。此外,還發現兩個超長效品種：2-磺胺-3-甲氧吡嗪（可每2～3天服用一次），2-磺胺-5，6-二甲氧嘧啶（每周服一次，故稱周效磺胺）。60年代，發現了抗菌增效劑甲氧苄氨嘧啶(TMP),可增強磺胺葯的抑菌作用達數倍至數十倍，並擴大抗菌范圍，使磺胺葯的醫療地位又得到了加強。現在臨床上應用最廣的有磺胺嘧啶、雙嘧啶（SD+TMP）、磺胺甲基異?唑和復方新諾明(SMZ+TMP)以及磺胺二甲嘧啶等產品。
此外，磺胺葯臨床應用中，發現有些品種具抑制碳酸酐酶的作用，有的則有降血糖的副作用。經過系統的化合物合成與篩選，終於發展以雙氫克尿噻為代表的磺胺類利尿葯和以甲苯磺丁脲為代表的磺胺類口服降血糖葯。

F. 簡述磺胺類葯物的發現歷史，以及現有哪些磺胺類葯物

1932年，多馬克發現一種紅色的染料，他將它注射進被感染的小鼠體內，能殺死鏈球菌。盡管多馬克直到1935年才發表了他的發現，巴黎巴斯德研究所的科學家們還是聽說了他的發現。他們進行了同樣的實驗，發現這種染料不但對小鼠有效，對人也同樣有效，盡管它把人的皮膚染成了鮮紅色。科學家們後來發現了這種葯物可以裂解為兩部分，幸運的是活性部分---磺胺是無色的。
磺胺類葯物為人工合成的抗菌葯，用於臨床已近50年，它具有抗菌譜較廣、性質穩定、使用簡便、生產時不耗用糧食等優點。特別是1969年抗菌增效劑——甲氧苄氨嘧啶（TMP）發現以後，與磺胺類聯合應用可使其抗菌作用增強、治療范圍擴大，因此，雖然有大量抗生素問世，但磺胺類葯仍是重要的化學治療葯物。
根據臨床使用情況，可分為三類：①腸道易吸收的磺胺葯。主要用於全身感染，如敗血症、尿路感染、傷寒、骨髓炎等。根據葯物作用時間的長短分為短效、中效和長效類。短效類在腸道吸收快，排泄快，半衰期為5～6小時，每日需服4次，如磺胺二甲嘧啶（SM2）、磺胺異惡唑（SIZ）；中效類的半衰期為10～24小時，每日服葯2次，如磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲惡唑（SMZ）；長效類的半衰期為24小時以上，如磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶 （SDM）等。②腸道難吸收的磺胺葯。能在腸道保持較高的葯物濃度。主要用於腸道感染如菌痢、腸炎等，如酞磺胺噻唑（PST）。③外用磺胺葯。主要用於灼傷感染、化膿性創面感染、眼科疾病等，如磺胺醋醯（SA）、磺胺嘧啶銀鹽（SD-Ag）、甲磺滅膿（SML）。

G. 歷史上有哪些著名的葯物安全事件

1.含汞化學葯物的危害
國外應用汞和汞化合物作為葯物已有1000多年的歷史。在阿拉伯國家許多人用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風、斑疹傷寒等。哥倫布遠航歸來後歐洲流行梅毒，水銀又成為了治療梅毒的唯一有效葯物。在英聯邦，不僅嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，而且也廣泛應用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉葯和驅蟲劑。1890年以後有許多人特別是兒童患肢端疼痛病，約20個病人中有1個人死亡。後來經過長期調查才證實汞和汞化合物是引起這些病人患肢端疼痛病的原因。在1939－1948年間，僅英格蘭和威爾士地區就有585名兒童死亡。
2.非那西丁引起嚴重的腎臟損害
在國外，非那西丁曾是一種廣泛使用的解熱鎮痛葯。1953年以後歐洲許多國家，特別是瑞士、當時的西德和捷克、斯堪的納維亞國家忽然發現腎臟病人大量增加。經過亢進證實這種增加主要是由於服用非那西丁所致。這種病例歐洲報告了2000例，美國報告了100例，加拿大報告了45例，有幾百人死於慢性腎功能衰竭。自從有關國家政府採取緊急措施，限制含非那西丁的葯物出售以後，這類腎臟病人的數目就明顯下降。但是也有證據表明，有的病人即使停用非那西丁長達8年以後，還可因腎功能衰竭而死亡。
3.氨基比林引起嚴重的白細胞減少症
氨基比林於1893年合成，1897年首先在歐洲上市。本世紀20年代以後陸續有人發現服用此葯的病人發生了口腔發炎、發熱、咽喉痛等症狀，化驗檢查時發現末梢血中白細胞，特別是粒細胞減少。經過調查證明氨基比林能引起嚴重的白細胞減少症，導致種種感染。到1934年僅美國就有1981人死於本病。到1938年，美國把該葯從法定葯物目錄中刪去，1940年以後，美國的這種病就明顯減少。在丹麥，從30年代起就禁止使用氨基比林，到1951－1957年就沒有再發現由於服用本品所致的白細胞減少症。
4.二硝基酚、三苯乙醇引起白內障
20世紀30年代，美國、巴西等國許多人用二硝基酚作為一種減肥葯。20年後，這些國家發現白內障病人大量增加，調查證明是由於廣泛應用二硝基酚所致。服用此葯的人數超過100萬人，白內障的發生率約為1％，甚至有人在停葯一年後才發生白內障。
三苯乙醇為一種降膽固醇葯，於20世紀50年代後期上市，臨床上很快就發現該葯能引起脫發、皮膚乾燥，男性乳房增大、陽痿、視力下降、白內障。美國有幾十萬人服用過此葯，引起白內障的約千人。
5.磺胺酏劑引起嚴重的腎臟損害
1937年秋天，美國田納西州的馬森吉爾葯廠，未經有關政府部門批准，採用工業溶劑二甘醇代替酒精，生產出一種磺胺酏劑，用於治療感染性疾病。到這一年9－10月間，美國南方一些地方開發發現患腎功能衰竭的病大量增加。調查證明這種情況與該公司生產的磺胺酏劑有關，共發現358名病人，死亡107人。
6.二磺二乙基錫引起中毒性腦炎
1954年，法國巴黎附近一個小鎮的葯劑師制售一種含二碘二乙基錫的制劑，用於治療感染性疾病，引起270人中毒，出現頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的症狀，死亡110人。
7.氯碘羥喹與亞急性脊髓視神經病
氯碘羥喹是1933年上市的抗阿米巴葯物，後發現它能防治旅行者腹瀉，因此迅速風行於許多國家。50年代後期，日本醫生發現許多人患亞急性視神經炎(簡稱SMON病)，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明症狀。日本厚生省於1967年撥款成立專門委員會，對該病的病因進行流行病學調查，4年後，查清氯碘羥喹與SMON病的因果關系。日本因服用此葯而患該病的就有11 000人，死亡數百人，因這個事件有關企業共賠償1 195億日元。
8.孕激素與婦嬰外生殖器男性化畸形
孕激素如黃體酮是治療習慣性流產等婦科病的常用葯物。1950年，美國霍普金斯大學醫院的醫生們發現有許多女性嬰兒出現外生殖男性化的畸形，情況異常。經過調查發現這種情況與孕婦期間曾服用孕激素有關。在美國有約600名女嬰出現了這種畸形。化學合成的孕激素在分子結構上與雄性激素相似，經多種動物實驗也證明它能引起動物的雌性幼仔發生外生殖器雄性化現象。
9.己烯雌酚與少女陰道癌
己烯雌酚也是一種廣泛用於治療先兆流產的葯物。1966－1969年間，美國波士頓市婦科醫院的醫生們在較短時間里先後發現有8名十多歲的少女患陰道癌，大大超過了自然情況下這各種病在少女人群中的發病率。經過深入的流行病學調查，證明這些病例的發生與患者母親妊娠期間服用己烯雌酚有因果關系，其相對危險度大於132倍。其他醫院也陸續有報道，至1972年，各地共收到91例8～25歲的陰道癌患者的報告，其中49例患者的母親在妊娠期間服用過己烯雌酚。
10.沙利度胺與海多豹肢畸形
沙利度胺(反應停)於1956年首先在西德上市。因它能用於治療妊娠反應，迅速風行於歐洲、亞洲、澳洲、北美（不包括美國）、拉丁美洲的17個國家。1961年10月，三位德國醫生在西德婦科學家會議上報告了一些海豹肢畸形患兒的病例，引起了大家的重視。以後其他地方報告接踵而來，許多新生嬰兒的上肢、下肢特別短，甚至沒有臂部和腿部，手和腳直接連在身體上。經過長時間的流行病調查，證明這種「海豹肢畸形」是與患者的母親在懷孕期間服用沙利度胺有關。調查發現，該葯在幾個國家裡共引起畸形1萬餘人，僅在西德就有6000到8000例。值得注意的是，盡管反應停事件的危害如此之大，但是在美國、瑞士和當時的東德，由於對進口葯品審批嚴格把關，基本上沒有受到這個事件的沖擊。
11.苯丙醇胺與腦中風
苯丙醇胺(PPA)是一種麻黃鹼的衍生物，通過收縮粘膜血管減輕或消除感冒引起的鼻粘膜充血、腫脹所致的鼻塞，與對乙醯氨基酚及鎮咳葯右美沙芬等配伍而成復方制劑，為常用的抗感冒葯——如康泰克、康得、感冒靈膠囊等10餘種葯物。
20世紀70年代，通過葯物不良反應報告發現，有些中青年婦女的顱內出血可能與PPA有關，80年代又有30餘例相似報告。
1992年，FDA建議美耶魯大學醫學院組織葯物流行病學專家、內科及神經病學專家，共同組成研究小組，對PPA與出血性腦中風的相關性進行流行病學研究。結果發現：出血性腦中風的發病與發病前3天服用PPA有密切關系，其中與服用含PPA減肥葯的相關程度極高。由此，FDA於 2000年11月6日決定撤銷一切含PPA的制劑。
由於人們對自然科學知識的了解和掌握有一個漫長過程，加之一些葯品研製生產中疏於嚴格管理，20世紀世界范圍內發生了許多十分慘痛的「葯害」事件，使2萬多人死於葯物的不良反應，傷殘者不計其數。20世紀末，國際上已把葯物不良反應和葯源性疾病當作一種流行病學即葯物流行病學加以研究和控制。葯源性疾病發生率呈上升趨勢，已成為繼心血管疾病、癌症、感染性疾病之後的第四類疾病。
葯物不良反應重大葯害事件的回顧，目的在於警示人們開方用葯務必安全有效。必須加強新葯的審批工作，加強葯品上市後葯物不良反應的監測，建立健全的葯物不良反應監察報告制度，防止葯物不良反應的流行。葯物不良反應已越來越受到醫葯工作者及有關機構的高度重視。

H. 葯物的發展史

l9世紀末，化學工業的興起，化學治療概念的建立， 為20世紀初化學葯物的合成和進展奠定了基礎。例如早期的含銻、砷的有機葯物用於治療錐蟲病、阿米巴病和梅毒等。在此基礎上發展用於治療瘧疾和寄生蟲病的化學葯物。 20世紀30年代中期發現百浪多息和磺胺後，合成了一系列磺胺類葯物。1940年青黴素療效得到肯定,β內醯胺類抗生素得到飛速發展。化學治療的范圍日益擴大，已不根於細茵感染的疾病。隨著1940年woods和FildeS抗代謝學說的建立，不僅闡明抗菌葯物的作用機理，也為尋找新葯開拓了新的途徑。例如根據抗代謝學說發現抗腫搐葯·利尿葯和抗瘧葯等。葯物結構與生物活性關系的研究也隨之開展，為創制新葯和先導物提供了重要依據。30比~40年代發現的化學葯物最多，此時期是葯物化學發展史上的豐收時代。 進人50年代後，新葯數量不及初階段，葯物在機體內的作用機理和代謝變化逐步得到闡明，導致聯系生理、生化效應和針對病因尋找新葯·改進了單純從葯物的顯效基團或基本結構尋找新葯的方法。例如利用潛效(Latentiation)和前葯(Prodrug)概念，設計能降低毒副作用和提高選擇性的新化合物。1952年發現治療精神分裂症的氯丙嗪後·精神神經疾病的治療，取得突破性的進展。非甾體抗炎葯是60年代中期以後研究的活躍領域，一系列抗炎新葯先後上市。 60年代以後構效關系研究發展很快，已由定性轉向定量方面。定量構效關系(QSAR)是將化合物的結構信息、理化參數與生物活性進行分析計算，建立合理的數學模型，研究構-效之間的量變規律，為葯物設計、指導先導化合物結構改造提供理論依據。QSAR常用方法有Hansch線性多元回歸模型，Free-WilSon加合模型和Kier分子連接性等。所用的參數大多是由化合物二維結構測得，稱為二維定量構效關系(2D-QSAR)。50~60年代是葯物化學發展的重要時期70年代迄今，對葯物潛在作用靶點進行深入研究，對其結構、功能逐步了解。另外，分子力學和量子化學與葯學科學的滲透，X衍射、生物核磁共振、資料庫、分子圖形學的應用，為研究葯物與生物大分子三維結構，葯效構象以及二者作用模式，探索構效關系提供了理論依據和先進手段，現認為SD－QSAR與基於結構的設計方法相結合，將使葯物設計更趨於合理化。 對受體的深入研究·尤其許多受體亞型的發現，促進了受體激動劑和秸抗劑的發展，尋找特異性地僅作用某一受體亞型的葯物，可提高其選擇性。如β和α腎上腺素受體及其亞型阻滯劑是治療心血管疾病的常用葯物;組胺H2受體阻滯劑能治療胃及十二指腸潰瘍。內源性腦啡酞類對阿片受體有激動作用，因而呈現鎮痛活性，目前阿片受體有多種亞型(如δεγηκ等)為設計特異性鎮痛葯開拓了途徑。 酶是高度特異性的蛋白質，生命活動許多是由酶催化的生化反應，故具有重要的生理生化活性。隨著對酶的三維結構、活性部位的深入研究，以酶為記點進行的酶抑制劑研究，取得很大進展。例如通過干擾腎素(Renin)-血管緊張素(Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone)系統調節而達到降壓效用的血管緊張汞轉化酶(ACE)抑制劑，是7O年代中期發展起來的降壓葯。一系列的ACE抑制劑如卡托普利、依那普利·賴諾普利等已是治療高血壓、心力衰竭的重要葯物。3羥基-3-甲戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，對防治動脈粥樣硬化、降血脂有較好的療效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶·用於防治血栓形成。 離子通道類似於活化酶存在於機體的各種組織，參與調節多種生理功能。7O年代末發現的一系列鈣拮抗劑(Calcium Antagonists)是重要的心腦血管葯，其中二氫砒錠啶類研究較為深入·品種也較多，各具葯理特點。近年發現的鉀通通調控劑為尋找抗高血壓、抗心紋痛和I類抗心律失常葯開辟了新的途徑。 細胞癌變認為是由於基因突變導致基因表達失調和細胞無限增殖所引起的，因此可將癌基因作為記點，利用反義技術(antisense technology)抑制細胞增殖的方法，可設計新型抗癌葯。 8O年代初諾氟沙星用於臨床後，迅速掀起喹諾酮類抗菌葯的研究熱潮，相繼合成了一系列抗菌葯物，這類抗菌葯和一些新抗生素的問世，認為是合成抗菌葯發展史上的重要里程碑。 尋找內源性活性物質是葯物化學研究的內容之一，近年來發現許多活性多肽和細胞因子·如心鈉素(ANF)是8O年代初從鼠心肌勻漿分離出的心房肽，具有很強的利尿、降壓和調節心律的作用，內皮舒張因子(EDRF)NO是同時期證實由內皮細胞分泌具有舒張血管作用的物質，其化學本質後證實是一氧化氮(Ho)。它是調節心血管系統、神經系統和免疫系統功能的細胞信使分子，參與機體的多種生理作用，9O年代後，有關NO的研究已成國際的熱點。NO供體和NO合酶抑制劑的研究正方興未艾，將為心血管抗炎葯等開拓新的領域。 生物技術(生物工程)是近2O年發展的高新技術，醫葯生物技術已成為新興產業和經濟生長點。9O年代初以來上市的新葯中，生物技術產品佔有較大的比例，並有迅速上升的趨勢。通過生物技術改造傳統制葯產業可提高經濟效益，利用轉基因動物-乳腺生物反應器研製、生產葯品，將是21世紀生物技術領域研究的熱點之一。 近年來發展的組合化學技術，能合成數量眾多的結相關的化合物，建立有序變化的多樣性分子庫，進行集約快構速篩選，這種大量合成和高通量篩選，無疑對發現先導化合物和提高新葯研究水平都具有重要意義。 70-90年代，新理論、新技術、學科間交叉淮透形成的新興學科，都促進了葯物化學的發展，認為是葯物化學承前啟後，繼往開來的關鍵時代。 人們認為20世紀中、後期葯物化學的進展和大量新葯上市，歸納為三方面主要原因:(l)生命科學，如結構生物學、分子生物學、分子遺傳學、基因學和生物技術的進展，為發現新葯提供理論依據和技術支撐(2)信息科學的突飛猛進，如生物信息學的建立，生物晶元的研製，各種信息效據庫和信息技術的應用，可便捷地檢索和搜尋所需安的文獻資料，研究水平和效率大為提高;(3)制葯企業為了爭取國際市場，投入大且資金用於新葯研究和開發(R&D)，新葯品種不斷增加，促進了醫葯工業快速發展。

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